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【關(guān)鍵詞】單克隆抗體

【摘要】單克隆抗體是以腫瘤的特異性蛋白為靶點(diǎn)，在腫瘤治療中具有特異性、有效性、低毒性的特點(diǎn)。單克隆抗體治療的靶點(diǎn)包括細(xì)胞表面抗原和生長(zhǎng)因子受體等。單克隆抗體單一治療和聯(lián)合化療、放療在實(shí)體瘤治療中顯示出了很好的療效，抗體與放射性核素結(jié)合的放射免疫性治療也有明顯的療效。本文通過(guò)單抗治療機(jī)制和臨床治療試驗(yàn)兩方面介紹了幾種單克隆抗體以及抗體的治療戰(zhàn)略。

【關(guān)鍵詞】單克隆抗體;實(shí)體瘤；免疫治療

【Abstract】Monoclonalantibodieshaveemergedasanimportanttherapeuticpropertiesfortumorbytargetingspecificproteinsoftumor.Thosereagentshavetheadvantageofspecificity,andefficiency,lowtoxicity.Thosetargetsformonoclonalantibodiestherapyincludecellulargrowthfactorreceptorsandcellsurfaceantigens,etc.Unconjugatedantibodiesshowsignificantefficacyinthetreatmentofsolidtumorsbymonotherapyandcombiningwithchemotherapyorradiotherapy.Radioimmunotherapyisthatantibodiesconjugatetoradionuclidesshowssignificantefficacy,too.ThisreviewpresentssomeofthemoloclonalantibodiesandMab-guidedstrategiesbyfocusingonthemechanismsandsomeofexperiencesreportedforMabevaluatedinclinicaltrials.

【Keywords】monoclonalantibody;tumor;immunetherapy

腫瘤的免疫治療和放射免疫治療開(kāi)始于20世紀(jì)50年代，早期用于治療的抗體是多克隆抗體，但因?yàn)槠洚愘|(zhì)性和藥學(xué)特性不適宜而被淘汰。1975年Kohler和Milstein利用雜交瘤技術(shù)成功制備出單克隆抗體，成為20世紀(jì)生物領(lǐng)域的一大技術(shù)革命。隨著單克隆抗體在制備技術(shù)和應(yīng)用方面的發(fā)展，目前單克隆抗體已在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用，尤其是在腫瘤的診斷和治療方面發(fā)揮了重要作用。

單克隆抗體抗腫瘤的機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDCC）或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC）殺死腫瘤細(xì)胞；通過(guò)抗體競(jìng)爭(zhēng)地與受體結(jié)合，干擾配體-受體的結(jié)合和相互作用，影響其發(fā)揮生物效應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；和受體結(jié)合直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。由于單克隆抗體大部分為鼠源性抗體，在人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）,與單抗結(jié)合后降低了抗腫瘤效應(yīng)。單克隆抗體對(duì)血液腫瘤的治療取得了顯著的療效，而實(shí)體瘤治療療效不如前者。這可能和抗體分子很難通過(guò)毛細(xì)血管的內(nèi)皮層，組織穿透力差，腫瘤攝取率低以及實(shí)體瘤內(nèi)部的“高壓"狀態(tài)有關(guān)。隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)FDA批準(zhǔn)了數(shù)個(gè)單克隆抗體用于實(shí)體瘤臨床治療，實(shí)體瘤的免疫導(dǎo)向治療取得了飛速的發(fā)展。下面對(duì)幾種用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體進(jìn)行介紹。

1抗CD20單克隆抗體

CD20抗原是分子量為35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表達(dá)在前-B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞膜上，同時(shí)有超過(guò)90%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞也表達(dá)CD20，而漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞及T細(xì)胞則無(wú)CD20的表達(dá)。CD20可能對(duì)Ca2+的跨膜運(yùn)輸、B淋巴細(xì)胞的分化、增殖具有調(diào)節(jié)作用。在血清中無(wú)游離CD20存在，最重要的是B淋巴細(xì)胞上的CD20很少內(nèi)化和脫落，是B淋巴細(xì)胞瘤免疫導(dǎo)向治療的理想靶點(diǎn)。

利托昔（Rituximab）是1997年FDA批準(zhǔn)用于治療B淋巴細(xì)胞NHL的抗CD20嵌合型單克隆抗體，是由鼠抗CD20的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體的穩(wěn)定區(qū)Fc段構(gòu)成。Rituximab能夠有效地降低淋巴瘤患者血液循環(huán)中的B細(xì)胞數(shù)量，其機(jī)制包括：(1)CDC效應(yīng)；(2)ADCC效應(yīng)；(3)誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)它還增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)166例復(fù)發(fā)性、難治性和濾泡型NHL進(jìn)行治療觀察，每周的治療劑量為375mg/m2，經(jīng)過(guò)4周治療，有效率為48%,其中完全緩解率（CR）為6%，部分緩解率（PR）為42%。腫瘤體積縮小的患者126例，占總數(shù)的76%，平均藥效持續(xù)時(shí)間為11.6個(gè)月［1］。聯(lián)合其他的化療藥物進(jìn)行治療的Ⅱ期試驗(yàn)中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的聯(lián)合治療6周，結(jié)果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出試驗(yàn)）有效率為100%，其中CR為63%，PR為37%。平均藥效持續(xù)時(shí)間為39.7+個(gè)月。運(yùn)用PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)8例bcl-2陽(yáng)性患者經(jīng)治療后7例患者轉(zhuǎn)陰，這些治療效果是單一使用CHOP方案達(dá)不到的。目前，rituximab已在臨床廣泛運(yùn)用。

2抗CD22單克隆抗體

CD22是一個(gè)135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表達(dá)在生長(zhǎng)期B細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。只有分化成熟以后的B細(xì)胞表面出現(xiàn)。在人類，大部分循環(huán)系統(tǒng)中的免疫球蛋白IgM陽(yáng)性和IgD陽(yáng)性的B細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)CD22。CD22在濾泡型、套型和緣區(qū)型B細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)。通過(guò)免疫組化、流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)得出，在B細(xì)胞淋巴瘤中至少60%～80%的細(xì)胞表達(dá)CD22。CD22的功能尚不確定，最近的研究表明CD22是B細(xì)胞活化復(fù)合物的一個(gè)連接分子。在對(duì)CD22缺乏的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)骨髓和循環(huán)中成熟的B細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些B細(xì)胞壽命較短，易凋亡。說(shuō)明CD22是B細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟的關(guān)鍵因子。在與天然配體和抗體結(jié)合以后，CD22迅速內(nèi)化，給B淋巴瘤細(xì)胞提供凋亡前信號(hào)［2］。

LL2抗體（以前叫HPB-2）是一個(gè)IgG2a型抗CD22的鼠源單克隆抗體，體外免疫組化證實(shí)LL2抗體和51個(gè)NHL的B細(xì)胞樣本中的50個(gè)樣本抗原反應(yīng)，但不和其他的惡性非淋巴組織反應(yīng)［3］。人源化的Ig1型LL2是epratuzumab,它降低了免疫原性，延長(zhǎng)了半衰期，增強(qiáng)了功能。在單一使用epratuzumab的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)研究中，對(duì)55例套性NHL患者連續(xù)4周使用epratuzumab單一治療，劑量分別為120、240、360、480、600、1000mg/(m2・week)。對(duì)51例患者（其中4例患者因其他原因退出試驗(yàn)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，9例患者治療有效(OR)，有效率為18%；3例患者達(dá)到CR，占6%；6例患者達(dá)到PR，占12%；20例患者處于穩(wěn)定期，占39%；22例患者病情惡化，占43%。53%的患者腫瘤的體積有一定的減小。平均藥效持續(xù)時(shí)間為79.3周。治療有效的患者的用藥劑量分別在360mg/m2和480mg/m2兩個(gè)水平。SharkeyRM等用111In和90Y標(biāo)記epratuzumab比較治療NHL，發(fā)現(xiàn)90Y-DOTA-epratuzumab半衰期較短，對(duì)機(jī)體的損傷相對(duì)較小，是一種很有前途的放射免疫治療藥物［4］。

3抗HER-2/neu抗體

HER-2/neu是一種原癌基因，位于人染色體17q21，編碼185kD的跨膜糖蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族。已發(fā)現(xiàn)20%～30%的晚期乳腺癌患者HER-2/neu過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增，同樣在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中也有表達(dá)。在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)HER-2的過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，有資料表明HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者緩解率和生存率降低，復(fù)發(fā)率增高［5］。而且HER-2的過(guò)表達(dá)的乳腺癌具有抗藥性，研究表明這類腫瘤對(duì)激素治療缺乏反應(yīng)，特別是tamoxifen聯(lián)合化療藥如CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)治療時(shí)效差［6］。

Herceptin（Trastuzumab）是采用生物工程技術(shù)制作人源化的單克隆抗體，1998年9月FDA批準(zhǔn)上市。Herceptin能有效地抑制過(guò)表達(dá)HER-2的細(xì)胞的增生效應(yīng)，其作用機(jī)制還不完全清楚，可能包括：(1)與HER-2受體蛋白特異性結(jié)合阻斷配體與其結(jié)合而產(chǎn)生的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，降低細(xì)胞周期S期的腫瘤細(xì)胞的比例，使大部分細(xì)胞停留在G0/G1期；(2)促進(jìn)HER-2的內(nèi)化；(3)通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒作用（CDCC）殺死腫瘤細(xì)胞；(4)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制異常細(xì)胞DNA的修復(fù)功能，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療的敏感性［7］。

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)早期單一使用Herceptin對(duì)43例HER-2陽(yáng)性的已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果總有效率為12%，其中CR1例，PR4例［8］。在后期的臨床試驗(yàn)對(duì)222例同樣的患者進(jìn)行的治療觀察，總有效率為15%。其中CR8例，PR26例，治療效果持續(xù)時(shí)間為9.1個(gè)月，其他患者中30%病情穩(wěn)定無(wú)惡化，優(yōu)于使用二線化療藥物治療的結(jié)果［9］。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行治療，Herceptin與anthracycline聯(lián)合治療和單一用anthracycline相比有效率分別為52%、43%；聯(lián)合taxane和單一使用taxnae相比有效率分別為42%、16%。聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一使用Herceptin治療［10］。Herceptin作為靶向藥物治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得了可觀的療效。無(wú)論單用還是聯(lián)合運(yùn)用，都能產(chǎn)生理想的臨床效果。

4抗CO17-1A（Ep-Cam）抗體

Edrecolomab是一種鼠源性Ig2a單克隆抗體，它能識(shí)別人腫瘤相關(guān)抗原CO17-1A。CO17-1A廣泛表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞表面，包括直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和胃癌，正常上皮組織細(xì)胞也有少量表達(dá)。Edrecolomab的作用機(jī)制包括抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCMC）。在體外試驗(yàn)研究其ADCC作用中，發(fā)現(xiàn)孵化出的加入了Edrecolomab的大腸癌細(xì)胞可以被人的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞溶解破壞。進(jìn)一步研究Edrecolomab的ADCC作用表明，干擾素-α、干擾素-β、白細(xì)胞介素-2與Edrecolomab共同孵化大腸癌細(xì)胞系HT29時(shí)明顯地增加Edrecolomab的抗腫瘤作用，而粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α沒(méi)有這種作用［11］。Edrecolomab聯(lián)合其他非競(jìng)爭(zhēng)性的鼠源單克隆抗體孵化大腸癌細(xì)胞可以產(chǎn)生ADCMC效應(yīng)，然而單獨(dú)用Edrecolomab孵化就不會(huì)產(chǎn)生這種效應(yīng)［12］。

對(duì)166例經(jīng)過(guò)手術(shù)切除原發(fā)灶的Duke''''sC期大腸癌患者運(yùn)用Edrecolomab單一治療研究，隨訪5年發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組相比，死亡率下降了30%;腫瘤的復(fù)發(fā)率下降了27%;研究還表明Edrecolomab對(duì)原發(fā)灶的大腸癌的復(fù)發(fā)率沒(méi)有影響。然而，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為復(fù)發(fā)的第一信號(hào)，Edrecolomab明顯降低其發(fā)生率［13］。Punt等用5-FU與Edrecolomab聯(lián)合治療試驗(yàn)表明二者聯(lián)用沒(méi)有增加藥物的毒性，但聯(lián)合用藥和單一使用5-FU相比生存率并沒(méi)有增加［14］。DellaM等用Edrecolomab與capecitabine聯(lián)合治療CO17-1A陽(yáng)性的腺癌包括乳腺癌、大腸癌、胃癌、肺癌、膽囊癌等，表明二者聯(lián)合治療對(duì)進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性腺癌有效，毒、副作用沒(méi)有增加［15］。目前，Edrecolomab被用于結(jié)腸癌的輔助治療，在延長(zhǎng)存活期和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的效果.

5實(shí)體瘤的放射免疫治療(RIT)

放射免疫治療是利用放射性核素和單克隆抗體結(jié)合，放射性核素對(duì)腫瘤的殺傷依靠電離輻射，再借助高特異親腫瘤的抗體為載體，不僅對(duì)與標(biāo)記抗體直接結(jié)合細(xì)胞，而且對(duì)周?chē)欢ㄉ涑虄?nèi)未結(jié)合的腫瘤細(xì)胞都有殺傷作用。由于抗體在腫瘤組織中濃度比周?chē)M織高，使放射性核素主要聚集在腫瘤組織內(nèi)，從而降低了核素對(duì)機(jī)體的毒性，提高了療效。目前，放射免疫治療實(shí)體瘤顯示出了令人鼓舞的前景?？笴D20的90Y標(biāo)記的鼠源性單抗Zevalin和131I標(biāo)記的單抗Bexxar已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤臨床治療并取得良好的治療效果，特別是使用化療藥物和利托昔治療無(wú)效的NHL。許多新的放療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)中，預(yù)計(jì)這些藥物將相繼問(wèn)世。

6小結(jié)

使用單克隆抗體治療惡性腫瘤是一個(gè)正在迅速發(fā)展的領(lǐng)域。大量文獻(xiàn)表明單克隆抗體在實(shí)體瘤的治療中取得了很好的療效，特別是在小的轉(zhuǎn)移灶和術(shù)后殘余瘤的治療中。隨著上世紀(jì)90年代抗體工程和噬菌體展示技術(shù)的迅速發(fā)展，基因工程抗體，如嵌合抗體、小分子抗體、雙特異性抗體和人源化抗體等相繼獲得成功。這些改造過(guò)的抗體在免疫原性、穿透性以及對(duì)各種水解酶的抵抗力等方面都優(yōu)于常規(guī)單抗。并且隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)的發(fā)展以及對(duì)免疫耦合物的藥理學(xué)的不斷探討，新型抗體將在抗原性、特異性、藥代動(dòng)力學(xué)等方面趨于完善，單抗導(dǎo)向治療實(shí)體腫瘤定會(huì)取得更大的突破。

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