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遺傳學(xué)研究進(jìn)展范文第1篇

[關(guān)鍵詞]先兆性；偏頭痛；遺傳學(xué)；治療

偏頭痛是一種在人群中較為普遍發(fā)生的神經(jīng)性血管疾病，它的特點是患者在病癥發(fā)生時頭疼劇烈且反復(fù)發(fā)作，疼痛的部位多位于大腦的一側(cè)，同時還伴隨著惡心嘔吐、對光和聲音過度敏感，其病癥的發(fā)作還會影響到患者的情緒，出現(xiàn)神經(jīng)性紊亂等癥狀。其發(fā)病的持續(xù)時間在4小時以上，甚至可以達(dá)到3天之久，嚴(yán)重地影響了患者的正常學(xué)習(xí)與工作。偏頭痛的發(fā)病率極高，調(diào)查顯示，在普通人群中，男性的發(fā)病率約為6%，女性的發(fā)病率約為18%。由于偏頭痛發(fā)病時極為痛苦，且發(fā)病率高，又較難治愈，WHO將偏頭痛列為最殘酷的慢性疾病之一。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以將偏頭痛分為六種基本類型，先兆性偏頭痛與無先兆性偏頭痛是最為主要的分類。先兆性偏頭痛在發(fā)病之前會出現(xiàn)暫時性的神經(jīng)特征，是偏頭痛發(fā)病的先兆。神經(jīng)特征的最常見的癥狀是視覺閃光黑點，嚴(yán)重的還有可能會出現(xiàn)感覺或動作障礙、失語癥等。臨床上判斷先兆性偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)是患者發(fā)病次數(shù)在2次以上，而無先兆性偏頭痛要在5次以上[1]。

對于偏頭痛的致病因素，先前的學(xué)者做了大量的研究，但是還未得出一個明確的發(fā)病機(jī)制。偏頭痛的發(fā)病同時受到遺傳和環(huán)境因素的影響，根據(jù)目前的研究，偏頭痛的發(fā)病牽涉到很多的因素，病因較為復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)的可能致病因素有血管源病變、三叉神經(jīng)血管病變、遺傳基因等。在遺傳方面，偏頭痛表現(xiàn)出了典型的家族遺傳性，很多實驗對偏頭痛的具體致病基因進(jìn)行了研究，也取得了一定的進(jìn)展。下面對目前關(guān)于先兆性偏頭痛的遺傳學(xué)研究進(jìn)展做一個介紹[2]。

一、先兆性偏頭痛遺傳表現(xiàn)模式

很多調(diào)查研究都顯示偏頭痛具有明顯的家族發(fā)病傾向，在偏頭痛的患者中將近有60%的人有家族患病史，且其遺傳致病率在性別方面也存在著差異。有研究以雙生子為對象進(jìn)行了大量的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在同卵雙生子中，有先兆形的偏頭痛發(fā)病率為35%；而在異軟雙生子中，該項數(shù)據(jù)為13%，在先兆形偏頭痛發(fā)病率上同卵與異卵雙生子表現(xiàn)出了較為明顯的統(tǒng)計學(xué)顯著，再一次提示了遺傳基因?qū)τ谄^痛的作用。而關(guān)于偏頭痛的遺傳模式，目前存在許多假說，例如有常染色體假說、線粒體遺傳假說、多基因遺傳假說等。但是每一種假說都無法單獨地解釋偏頭痛的致病原理，因此，目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為偏頭痛的遺傳模式并不是單一的，可能還存在多樣化的遺傳異質(zhì)性特點。針對男女在偏頭痛的遺傳致病率數(shù)據(jù)上表現(xiàn)出差異這一現(xiàn)象，有人提出了性別性狀遺傳假說，即在男性群體中，偏頭痛呈現(xiàn)出隱形遺傳的特點，而在女性群體中，偏頭痛表現(xiàn)為顯性遺傳。在常染色體上可能存在某種性狀基因，使得偏頭痛的致病因子在不同的性別當(dāng)中有著不同的表現(xiàn)。該理論還未得到實證的驗證，有待進(jìn)一步的考察。

在偏頭痛的遺傳學(xué)臨床研究中，家族型偏癱性偏頭痛（familial hemiplegic migraine. FHM）是研究得較多的一種偏頭痛，它是一種先兆性偏頭痛，它的特點是在偏頭痛發(fā)病的之前會出現(xiàn)較為嚴(yán)重而持久的偏癱。其診斷標(biāo)準(zhǔn)是偏頭痛發(fā)病前期出現(xiàn)四肢無力；出現(xiàn)感覺、視覺、語言障礙的其中一種，并且這些癥狀是可逆的；有四例即以上的直系或旁系親屬患有此病癥。FHM是一種非常罕見的常染色體遺傳的先兆性偏頭痛，并且還是顯性遺傳，其遺傳模式遵循孟德爾遺傳定律[3]。而且還是目前唯一一個具有確定單基因遺傳的先兆性偏頭痛，為偏頭痛的遺傳學(xué)研究提供了一個得天獨厚的材料。下面對遺傳學(xué)的遺傳基礎(chǔ)研究進(jìn)行一個簡單的介紹。

二、先兆性偏頭痛遺傳學(xué)基礎(chǔ)

1.基于線粒體的基因突變

在線粒體基因病變與偏頭痛關(guān)系的研究上，很多研究得出了相互矛盾的結(jié)果，至今還未得到確鑿的證據(jù)證實偏頭痛是由線粒體上的基因突變引起的。Ojaimi等人對35歲以下的偏頭痛患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在線粒體上第4216與13708位核苷酸發(fā)生了突變，提示了少數(shù)的線粒體基因病變累計而成的效應(yīng)很有可能會引發(fā)偏頭痛。但是Shimomoura等人的研究否定了這個觀點，研究在53例日本偏頭痛患者中發(fā)現(xiàn)了有25%的人的線粒體在第11084位核苷酸上存在病變。Russell認(rèn)為這種病變主要是出現(xiàn)在日本人群體中，而在丹麥偏頭痛患者中較為少見。Majamaa等人的研究結(jié)果與Buzzi等人的研究結(jié)果也出現(xiàn)了差異，前者在38位患者中發(fā)現(xiàn)6%的偏頭痛患者身上出現(xiàn)了線粒體A12308G病變，而后者在相同的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)此種病變[4]。雖然目前還無法證明線粒體上的某種基因與偏頭痛有既定的關(guān)系，但是大多學(xué)者還是傾向于相信線粒體上某種未知基因突變可能與偏頭痛有關(guān)系。

2.基于染色體的基因突變

在染色體的基因突變研究中，F(xiàn)HM一直是研究的熱點，因為FHM是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個具有確定單基因遺傳的先兆性偏頭痛，且遵循孟德爾遺傳定律。Ophoff等人發(fā)現(xiàn)在第19號染色體上的CACNAIA基因突變很有可能會導(dǎo)致FHM的發(fā)病。該基因所編碼的蛋白質(zhì)是鈣通道的主要成分，其病變會引起鈣通道的變異，影響神經(jīng)突觸間的離子傳遞。DeFusco等人認(rèn)為19號染色體23區(qū)域基因的病變也和FHM有關(guān)，該基因編碼與K離子泵有著密切的關(guān)系，其病變會引起細(xì)胞外k 離子的增多，一些Ca離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在兩個因素的同時作用下，導(dǎo)致FHM的產(chǎn)生[4]。對染色體基因突變與偏頭痛關(guān)系的研究一直在進(jìn)行著，近期又不斷的有研究發(fā)現(xiàn)和偏頭痛相關(guān)的新的定位點或新的作用機(jī)制。

3.基因多態(tài)突變

一些研究還發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)的突變也可能會引發(fā)偏頭痛，但是其作用模式還處于未知狀態(tài)，現(xiàn)有研究表明很多基因多態(tài)的突變和偏頭痛之間并不是一種直接的關(guān)系，即基因多態(tài)并不是直接引起偏頭痛，而是增加了偏頭痛病發(fā)的幾率。與正常人群相比，偏頭痛患者的基因多態(tài)的分布普遍較高。在很多研究中都發(fā)現(xiàn)了多巴胺β水解酶、胰島素受體、5-經(jīng)色胺等基因多態(tài)病變與偏頭痛的發(fā)病存在著密切的關(guān)系[4]。關(guān)于這些基因多態(tài)的實際作用還需要做進(jìn)一步的研究來確定其作用模式。

三、先兆性偏頭痛的治療

偏頭痛是現(xiàn)代人最為常見的慢性疾病之一，其發(fā)病時劇烈的頭疼，以及反復(fù)長時間發(fā)作的特點都嚴(yán)重影響了患者的身心健康與生活動作質(zhì)量，因此對于偏頭痛的有效治療措施極為重要。對于偏頭痛的治療包括急性發(fā)作期的治療與預(yù)防性治療。

1.預(yù)防性治療

預(yù)防性治療用于偏頭痛發(fā)病的之前，它的作用是減少偏頭痛的發(fā)病概率，降低發(fā)病時的疼痛程度，以及提高發(fā)病期間使用藥物的功效。它作為偏頭痛的一種輔助治療方式，在偏頭痛的治療過程中發(fā)揮著重要的作用。預(yù)防性治療的實施有幾個原則性的點需要注意的：①不提倡使用止痛型藥物；②使用藥物時，計量從小到大慢慢增加；③預(yù)防性治療需要保證一定的療程時間，一般在三個月到六個月之間；④選擇的藥物要有明確的療效且沒有副作用；⑤樹立患者對預(yù)防性治療的正確價值觀，讓患者認(rèn)識到預(yù)防性治療在偏頭痛治療中的重要性，提高期望值，有利于藥效的發(fā)揮。

1.1預(yù)防性治療適用條件

預(yù)防性治療適合在以下情況下使用：月經(jīng)型偏頭痛；其他特殊類型的偏頭痛；當(dāng)患者在最近的三個月內(nèi)平均每個月發(fā)病次數(shù)在2次以上或者發(fā)病時間持續(xù)在4天以上的；當(dāng)由于各種因素?zé)o法對患者進(jìn)行急性治療，或者急性治療的藥物對患者沒有效果[5]。

1.2預(yù)防性治療常用藥物

普蔡洛爾，目前研究對于普蔡洛爾的偏頭痛預(yù)防效果還未得出一致的結(jié)果，在一項兒童患者的實驗中，有81%的兒童在服用該藥物后頭痛的癥狀再也沒有出現(xiàn)，或者其程度得到了減輕。證實了普蔡洛爾對于偏頭痛的治療確實是有效的。而在另外一項研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)普蔡洛爾對偏頭痛的治療效果。

氟桂利嗦循，在許多研究中它對于偏頭痛的預(yù)防效果都得到了驗證。在一項對照實驗中使用了氟桂利嗦循的偏頭痛患者比未使用該藥物的對照組患者其發(fā)病的概率出現(xiàn)了顯著的降低，發(fā)病時的持續(xù)時間也出現(xiàn)了減短。但是這種藥物也有一定的副作用，使用了該藥物的患者經(jīng)常出現(xiàn)犯困、體重升高的癥狀；

丙戊酸，在一項兒童患者臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，讓患者停止使用偏頭痛發(fā)作期治療藥物，改服丙戊酸，也可使大部分的偏頭痛患者的癥狀得到減輕甚至完全消失。證實了丙戊酸對于偏頭痛的治療效果。但是該藥物也會出現(xiàn)一些副作用，即出現(xiàn)眩暈、嗜睡、腸胃不適等不良反應(yīng)。

阿米替林，在對青年患者的一次回訪研究中，發(fā)現(xiàn)使用阿米替林的患者發(fā)病的次數(shù)從一個月10次以上降低為了一個月4次。阿米替林的主要副作用是有輕微的鎮(zhèn)定作用。

2.發(fā)作期治療

發(fā)作期治療是指偏頭痛在發(fā)病期內(nèi)采用藥物對病情進(jìn)行干預(yù)。其主要目的是緩解病情，防止其進(jìn)一步惡化，減少患者的痛苦，使患者更快地得到恢復(fù)，并減少之后的發(fā)病頻率。偏頭痛發(fā)作期的治療是偏頭痛的治療的主要環(huán)節(jié)，其療效對于偏頭痛急性發(fā)作的患者極為重要。治療偏頭痛急性發(fā)作的藥物包括特異性藥物與非特異性藥物。

2.1特異性藥物

曲坦類藥物，它是偏頭痛急性發(fā)作的特異性藥物。它的作用原理是通過使血管發(fā)生收縮，從而減少神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)從而減少患者的疼痛感。最近一些新研發(fā)的曲坦類藥物具有較長的效用時間與較好的藥效，能有效地減輕患者的頭痛感，減少發(fā)病的時間。相對于其他偏頭痛治療藥物，曲坦藥物更為有效及安全。但是曲坦類藥物也不是對所有的患者都能發(fā)揮作用，而由于曲坦類藥物能收縮血管，因此患有冠狀動脈等血管類疾病的患者不能使用該藥物。

麥角制劑，它被廣泛地用于偏頭痛的治療。麥角制劑能作用于腎上腺與5HT受體，抑制三叉神經(jīng)，從而發(fā)揮治療效果。臨床上使用得較多的麥角制劑有麥角胺與DHE，一般適用于在發(fā)病前期未出現(xiàn)嘔吐的患者。麥角胺的用方法有口服與栓劑，其副作用表現(xiàn)主要是容易發(fā)生嘔吐，同樣也不能給患有心血管疾病的患者使用；DHE的使用方法有筋脈注射與肌肉注射，它的副作用較少，但是不能用于孕婦，或心血管類疾病的患者。

2.2非特異性藥物

NSAID，它適用于一些患有中等強(qiáng)度的偏頭痛患者。NSAID相對來說較為安全，且可以和其他偏頭痛藥物一同使用獲得更好地療效。NSAID的使用方法有口服與注射，當(dāng)患者在就醫(yī)之前已口服過該藥物，醫(yī)師可采用注射的方式來給藥。NSAID對腸胃消化功能不好或是腎功能較弱的患者有較強(qiáng)的傷害性，因此，不能給這類患者用此藥。

多巴胺超敏，它的作用原理是通過阻礙受體的運作來達(dá)到限制三叉神經(jīng)元向大腦傳遞神經(jīng)沖動，防止丘腦形成疼痛感的目的，從而能在很大程度上降低患者在偏頭痛發(fā)病時的疼痛感。多巴胺超敏在使用過程中不會產(chǎn)生嘔吐副作用，因此適應(yīng)于伴有嘔吐的偏頭痛患者。它的副作用主要是嗜睡。

巴比妥酸鹽，它的作用效果是通過降低中樞神經(jīng)敏感度來達(dá)到止痛的效果。但是它一般只作為鎮(zhèn)痛藥來服用，對偏頭痛不具有治療的效果。由于巴比妥酸鹽具有較為有效的止痛效果，很多患者會私自用藥，導(dǎo)致藥物的濫用。

抗組胺藥，主要用于患有中度以及重度的偏頭痛的患者，在曲坦類藥物不能發(fā)揮效用或是患者不能使用曲坦類藥物時，抗組胺藥能作為替代藥物。

另外，非特異性偏頭痛治療藥物還包括糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、阿片類藥物、丙戊酸鈉等，這些藥物也會用于偏頭痛的治療的是療效不如前面的一些藥物，而且它們還存在著較多的不良反應(yīng)，因此一般不會用在片頭痛的臨床治療中[6]。

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遺傳學(xué)研究進(jìn)展范文第2篇

椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IDD）是一系列脊柱退行性疾病的發(fā)生前提和基礎(chǔ)病理過程，臨床上常表現(xiàn)為椎管狹窄、脊柱節(jié)段不穩(wěn)、腰腿痛、頸椎病、椎間盤突出等病癥。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為IDD主要與過度的身體負(fù)荷引起的損傷以及衰老過程中伴隨出現(xiàn)的變化有關(guān)。隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們對IDD及其病因的認(rèn)識有了巨大的進(jìn)步。近年來的一些研究，特別是對同卵雙生者IDD的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能在IDD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文就相關(guān)研究情況作一綜述。

1 椎間盤退變的家族性

IDD如果存在家族性，則提示可能有遺傳因素的影響。Battie等〔1〕報道對20對同卵雙生者（年齡在36~60歲）進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：研究對象IDD的程度和部位都呈現(xiàn)顯著的家族性。為了弄清這種家族性是源于遺傳因素還是文化、習(xí)慣的傳承，有學(xué)者對單卵雙生者和雙卵雙生者進(jìn)行了分類研究。Sambrook等〔2〕對86對單卵雙生者和154對雙卵雙生者的脊柱進(jìn)行MRI掃描后發(fā)現(xiàn)：遺傳因素對IDD有顯著的影響，且大于環(huán)境因素對IDD的影響，在腰椎尤為如此。

2 與椎間盤退變相關(guān)的基因

迄今為止，IDD的基因研究主要應(yīng)用的是一種對候選基因進(jìn)行分析的方法。候選基因一般是在病變組織中表達(dá)異?；蛞阎c疾病相關(guān)的基因及其同源基因。這種方法在致病基因的總體效應(yīng)較小的情況下仍然有效。研究發(fā)現(xiàn)，與IDD相關(guān)的基因主要有維生素D受體基因、聚集蛋白聚糖基因、金屬基質(zhì)蛋白酶3基因、軟骨中間層蛋白基因、炎性因子基因、膠原基因及Sox9基因等；但是遺傳因素對于IDD的影響是主效基因作用模式（即1～2個主效基因?qū)DD的發(fā)生發(fā)展起決定作用）還是等效基因作用模式（即作用較為平均的若干基因同時決定IDD的發(fā)生發(fā)展），目前并不十分清楚。

2.1 維生素D受體基因

維生素D受體基因是第一個被報道的與IDD相關(guān)的基因。以往，它的基因多態(tài)性（Fok1及Taq1等）被認(rèn)為在骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎等疾病中有相關(guān)的作用。1998年，Videman等〔3〕對來自芬蘭的85對（年齡在36~69歲）同卵雙生者進(jìn)行了相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)：在胸椎和腰椎椎間盤組織中，F(xiàn)ok1及Taq1等維生素D受體基因的多態(tài)性與MRI上低密度信號形成有關(guān)。隨后他們以MRI的信號強(qiáng)度評價IDD的嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示：Taql等位基因tt表型者IDD最嚴(yán)重，Tt表型次之，TT表型最輕;Fok1等位基因表現(xiàn)出相似的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些基因型與椎間盤膨出及椎間隙高度丟失也密切相關(guān)。Kawaguchi等〔4〕在他們的研究中再次證實了維生素D受體基因Fok1及Taq1的多態(tài)性與IDD的相關(guān)性。這次的研究對象是205名日本志愿者及患者（年齡在20~29歲）。他們同時發(fā)現(xiàn)Taql等位基因Tt表型與多節(jié)段IDD有關(guān)。但是陳為堅等〔5〕在中國漢族人中進(jìn)行的類似研究卻未發(fā)現(xiàn)Taq1及Tru1的基因多態(tài)性與腰椎間盤退變有相關(guān)性。在不同種族中做更大規(guī)模的研究將有助于進(jìn)一步揭示維生素D受體基因與IDD的關(guān)系。

2.2 聚集蛋白聚糖基因

聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎間盤蛋白多糖中最主要的一種，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白為核心，結(jié)合糖胺多糖鏈而構(gòu)成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3個折疊形式各不相同的球狀區(qū)域，其中G2~G3球狀區(qū)之間有糖胺多糖鏈結(jié)合位點，核心蛋白在這些位點結(jié)合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質(zhì)素鏈成為帶負(fù)電荷的Aggrecan單體。Aggrecan單體大量結(jié)合透明質(zhì)酸，并鑲嵌在膠原中形成包涵大量水分的網(wǎng)眼狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)維持了椎間盤內(nèi)水和離子濃度的相對穩(wěn)定，并使椎間盤組織保持于凝膠狀態(tài)而具有適當(dāng)?shù)酿椥?，從而滿足了人體活動對椎間盤的生物力學(xué)要求〔6〕。Watanabe等〔7〕發(fā)現(xiàn)Aggrecan基因缺陷的小鼠出生時體型矮小，其椎間盤隨著存活時間的延長出現(xiàn)明顯退變，提示Aggrecan基因可能與IDD有關(guān)。Doege等〔8〕發(fā)現(xiàn)編碼Aggrecan核心蛋白G2和G3球狀區(qū)與硫酸軟骨素的基因的12號外顯子存在串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）多態(tài)性，其基本片段為57個堿基，重復(fù)次數(shù)從13~33次不等。繼而Kawaguchi等〔9〕通過對64名（年齡在20~29歲）日本年輕女性進(jìn)行有關(guān)研究后證實了VNTR多態(tài)性與IDD的相關(guān)性，而且得出不同長度的VNTR對應(yīng)IDD的嚴(yán)重程度也不同。但是Roughley等〔10〕稍后的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)類似的相關(guān)性。他們的研究對象是44名有腰腿痛、經(jīng)MRI掃描證實且等待手術(shù)的IDD患者（年齡在18～69歲，平均55歲）以及對照組的58名正常人（年齡在20～79歲，平均57歲）。以上的研究所對應(yīng)的樣本含量均不大，應(yīng)該做更大規(guī)模的研究來進(jìn)一步揭示Aggrecan基因與IDD的關(guān)系。

2.3 金屬基質(zhì)蛋白酶3基因

金屬基質(zhì)蛋白酶3（MMP3）是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，能降解Ⅸ型膠原在內(nèi)的多種膠原以及蛋白多糖的核心蛋白等，故MMP3基因可能與IDD相關(guān)。呂浩然等〔11〕通過動物實驗發(fā)現(xiàn)：IDD的動物椎間盤組織中的MMP3水平明顯高于對照組。已證實MMP3基因的啟動子具有多態(tài)性（5A／6A），且5A的啟動效能是6A的2倍〔12〕。Takahashi等〔13〕對來自日本的54名年輕人及49名老年人進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：在老年人組中，具有5A5A及5A6A基因型的IDD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均高于具有6A6A基因型的；在年輕人組未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。相關(guān)研究的樣本含量依然較小，基于更大樣本的研究很有必要。

2.4 軟骨中間層蛋白基因

軟骨中間層蛋白（CILP）是人類關(guān)節(jié)軟骨的基質(zhì)組成成分，因其分布限定在軟骨中間層的某些特定區(qū)域而得名，它在椎間盤組織中廣泛存在。Seki等〔14〕進(jìn)行病例對照研究后認(rèn)為CILP基因T1184C單核苷酸多態(tài)性與IDD相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)：CILP圍繞椎間盤組織中的TGF1而濃集，抑制TGF1所介導(dǎo)的對Aggrecan、Ⅱ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用。這種CILP對TGF1的調(diào)節(jié)作用在IDD的發(fā)生發(fā)展中應(yīng)占有一定地位。進(jìn)一步的研究尚未見報道。

2.5 炎性因子基因

炎性因子（IL1、IL6等）具有促進(jìn)椎間盤蛋白多糖降解并抑制其合成，參與椎間盤炎癥反應(yīng)等作用，被認(rèn)為在IDD及椎間盤源性腰腿痛的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。Solovieva等〔15〕報道IL1（IL1α、IL1β及IL1RN）基因多態(tài)性可能是IDD發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。通過對133名中年人腰椎間盤退變的MRI表現(xiàn)和IL1基因位點多態(tài)性進(jìn)行分析，他們發(fā)現(xiàn)IL1α基因TT表型者椎間盤突出發(fā)生率為CC表型者的3倍;IL1β基因TT或CT表型者椎間盤突出發(fā)生率亦較CC表型者高；IL1α基因TT表型、IL1β基因TT表型及IL1RN基因CC表型同時存在時椎間盤突出的發(fā)生率較高，但其中兩兩存在時發(fā)生率無差別。NoponenHietala等〔16〕利用病例對照方法研究了炎性因子IL1α、IL-1β、IL1RN、TNFα、IL2、IL4、IL6、IL10等的基因發(fā)生突變或其多態(tài)性與IDD及椎間盤源性腰腿痛之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL6基因的多態(tài)性與IDD及椎間盤源性腰腿痛的發(fā)生率密切相關(guān)。

2.6 膠原基因

膠原是椎間盤組織主要的細(xì)胞外基質(zhì)成分，而細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化是椎間盤力學(xué)特性改變的直接原因〔6〕。Ⅰ型和Ⅱ型膠原是其主要成分，占椎間盤膠原總量的90％以上；Ⅸ型膠原約占椎間盤膠原總量的1%～3％，不單獨形成纖維，在n型膠原纖維之間及Ⅱ型膠原纖維與蛋白多糖之間起著橋接的作用。

Ⅸ型膠原的膠原鏈分別由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因編碼。研究表明，COL9A2和COL9A3這2種基因發(fā)生突變與IDD密切相關(guān)。Annunen等〔17〕發(fā)現(xiàn)在157名IDD的芬蘭人中有6名的COL9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代（Trp2表示），而對照組中174名無IDD的正常人沒有這種現(xiàn)象。因為Trp2的攜帶率較低，他們隨后采用家族性分析的方法，發(fā)現(xiàn)攜帶突變基因Trp2的家族成員都表現(xiàn)出了IDD的跡象。Jim等〔18〕發(fā)現(xiàn)在中國南方人中Trp2的攜帶率接近20％，且COL9A2基因的突變與IDD的發(fā)生和嚴(yán)重程度都密切相關(guān)；相關(guān)程度還受年齡因素的影響，在40～49歲年齡組其相關(guān)性最高。Paassilta等〔19〕報道在有IDD且有腰腿痛的研究對象中有24％發(fā)生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的現(xiàn)象；與之對照，無癥狀的人群中這種現(xiàn)象的發(fā)生率只有9％，故而認(rèn)為COL9A3基因的突變是IDD的危險因素之一。Solovieva等〔20〕研究了芬蘭人Trp3、肥胖等因素與IDD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)COL9A3基因的突變與肥胖的共同作用與多節(jié)段IDD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Jim等〔18〕在對中國南方人的IDD病例研究中沒有發(fā)現(xiàn)COL9A3基因突變的現(xiàn)象，表明COL9A3基因突變在不同人種中的發(fā)生率可能不同。

COL1A1基因編碼Ⅰ型膠原分子的α1鏈，多項研究表明COL1A1基因1號內(nèi)含子的Sp1結(jié)合位點的多態(tài)性（TT／TG／GG）與低骨密度的形成有關(guān)，并因而增加了骨折的風(fēng)險，故被懷疑是IDD的候選基因。Pluijm等〔21〕用隊列研究的方法發(fā)現(xiàn)在老年人中（大于65歲）Sp1結(jié)合位點的多態(tài)性與IDD有較為密切的關(guān)系：TT表型者IDD的發(fā)病風(fēng)險（Kellgren評分法）高于TG與GG表型者。Tilkeridis等〔22〕在對年輕人的研究中也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，他們的研究對象是24名年輕的IDD患者和12名年齡相當(dāng)?shù)膶φ照摺?/p>

2.7 Sox9基因

研究證實Sox9基因能夠調(diào)控Ⅱ型膠原mRNA的轉(zhuǎn)錄，在軟骨的發(fā)育和成熟過程中有重要的生物學(xué)作用，與IDD關(guān)系密切〔23〕。近期Paul等〔24〕向退變的人椎間盤細(xì)胞中轉(zhuǎn)染腺病毒介導(dǎo)的Sox9基因，證實其可以使Ⅱ型膠原的mRNA和蛋白合成都有所增加。隨后其將Sox9基因?qū)胄欣w維環(huán)切開術(shù)后的大白兔腰椎間盤內(nèi)，被轉(zhuǎn)染的髓核細(xì)胞仍保持其原有細(xì)胞表型；而對照組中的髓核細(xì)胞則逐漸由纖維細(xì)胞取代。髓核細(xì)胞數(shù)目的下降被認(rèn)為會引起IDD，提示Sox9基因可能在IDD過程中發(fā)揮重要作用。Gruber等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)隨年齡的增長和IDD的加重，Sox9基因在人椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞中的表達(dá)逐漸減少，也證實了Sox9基因?qū)DD的影響。

3 結(jié)論及未來的展望

綜上所述，眾多的研究都證實了遺傳因素在IDD的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。但作者應(yīng)看到，迄今為止，所選的基因都是以椎間盤生物學(xué)為基礎(chǔ)的，關(guān)注焦點主要集中在椎間盤中細(xì)胞外基質(zhì)成分（主要是膠原和蛋白多糖分子）的變化和那些干擾這些分子功能的因素上；而且對候補(bǔ)基因進(jìn)行聯(lián)合研究的方法并不能完整地揭示疾病所有的遺傳機(jī)制，因為這種方法有其限制性，比如依賴于生物學(xué)假設(shè)的基礎(chǔ)等。隨著低成本高流通量基因分型技術(shù)的應(yīng)用，多基因疾病研究的全基因組掃描和連鎖分析（即對基因組上遺傳學(xué)標(biāo)記進(jìn)行全基因組掃描，以了解各染色體區(qū)域或未被研究的基因在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用）逐漸成為可能。這將有助于IDD遺傳學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步揭示，從而為預(yù)防和治療IDD開辟新的道路。

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遺傳學(xué)研究進(jìn)展范文第3篇

關(guān)鍵詞：光遺傳學(xué)；神經(jīng)回路；動物行為學(xué)；

作者簡介：陳婷(1990-)，女，湖北人，碩士，研究方向：術(shù)后認(rèn)知功能障礙的動物模型行為學(xué)研究。作者簡介：張宗澤

光遺傳學(xué)被《Naturemethods》評為2010年度生物技術(shù)［1］。光遺傳學(xué)技術(shù)是將光學(xué)和遺傳學(xué)技術(shù)相結(jié)合，利用病毒載體，將微生物視蛋白基因引入到載體動物的腦組織，采用不同波長和頻率的光進(jìn)行照射，通過刺激光敏感蛋白開啟或關(guān)閉特定細(xì)胞類群或特定神經(jīng)元的活動進(jìn)而調(diào)控其功能，從而控制動物行為［2］。本文就光遺傳學(xué)技術(shù)的基本方法及應(yīng)用，以及其在神經(jīng)-精神疾病動物模型中如何調(diào)控神經(jīng)回路作一綜述。

一、光遺傳學(xué)技術(shù)

近來，研究者一直致力于不同行為的神經(jīng)回路研究，探討其投射連接，觀察通過調(diào)控某一類神經(jīng)元活動后的相應(yīng)行為學(xué)表現(xiàn)。而電刺激和藥理學(xué)的方法可能導(dǎo)致實驗結(jié)果不準(zhǔn)確，光遺傳學(xué)技術(shù)具有目的性強(qiáng)、低損傷性、高時空分辨率和遺傳特異性等特點，近年來在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的生物學(xué)機(jī)制的研究中得到了廣泛應(yīng)用。光遺傳學(xué)技術(shù)可包括下述幾部分，對此作簡單介紹。

1光敏感蛋白

生物體內(nèi)存在著一類可以感受不同波長光的刺激，并對該光學(xué)刺激產(chǎn)生一系列效應(yīng)的膜蛋白，即視蛋白。

目前，Ⅰ型視蛋白包括：細(xì)菌視紫紅質(zhì)(Bacteriorhodopsin，BR)，鹽視紫紅質(zhì)(Halorhodopsin，HR)，通道視紫紅質(zhì)(Channelrhodopsin，ChR)。ChR在萊茵衣藻(Chlammydomonasreinhardti)中發(fā)現(xiàn)，為藍(lán)光激活的陽離子通道蛋白，作用為陽離子內(nèi)流，使細(xì)胞膜去極化。2005年，ChR2首次應(yīng)用于光控制神經(jīng)元活動的實驗中。Ⅱ型視蛋白OptoXR，為視紫紅質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體的嵌合體。是一種光敏感與G蛋白偶聯(lián)的膜受體，G蛋白又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，與G蛋白偶聯(lián)的膜受體有很多種，如M膽堿能受體、多巴胺能受體等，可參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可調(diào)控如谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的信號傳遞功能［3］。

2光敏感蛋白的表達(dá)

光敏感蛋白，是光遺傳學(xué)的一種關(guān)鍵工具，在腦內(nèi)諸多神經(jīng)元中穩(wěn)定表達(dá)。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)研發(fā)出許多將光敏感基因運載至細(xì)胞或神經(jīng)元，并有效表達(dá)成光敏感蛋白的病毒載體。如腺相關(guān)病毒AVV、慢病毒、Cre-Loxp重組酶系統(tǒng)和各種轉(zhuǎn)基因小鼠等。

3光刺激和信號記錄

光刺激系統(tǒng)有光列二極管(LED)等。體外實驗中，腦片電生理-全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄神經(jīng)元放電信號，觀察其光電流特征；在體實驗中，在體立體定向注射病毒載體，經(jīng)過10-14天待其充分表達(dá)后，構(gòu)建光神經(jīng)界面，植入光纖并固定，行在體光刺激，細(xì)胞膜內(nèi)外離子差產(chǎn)生，膜電位發(fā)生變化，記錄神經(jīng)元的放電情況［4］。與光調(diào)控相匹配的解讀體系包括電生理記錄，功能磁共振成像或定量的動物行為學(xué)分析等。

二、光遺傳學(xué)技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)研究中的應(yīng)用

通過光遺傳學(xué)技術(shù)可將光敏感通道蛋白表達(dá)在特定的細(xì)胞，用于突觸可塑性、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病治療、動物行為學(xué)、神經(jīng)回路研究等多方面。

1突觸可塑性的研究

樹突棘是大腦神經(jīng)元接受和傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)，是形成突觸的關(guān)鍵部位，在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。90%以上的興奮性突觸存在于樹突棘頭部中，應(yīng)用光遺傳學(xué)技術(shù)可以同時檢測多個樹突棘的信號，突破了停留在單個突觸水平的研究。Takahashi等［5］通過對嚙齒類動物海馬區(qū)錐體細(xì)胞的上百個樹突棘進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)臨近的樹突棘在自發(fā)活動中會趨于同步化，使得輸入信號整合，成為動作電位輸出。

也有研究應(yīng)用光照激活星型膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的ChR2能促發(fā)谷氨酸遞質(zhì)釋放，可激活神經(jīng)元的AMPA受體［6］，而AMPA受體與突觸可塑性有關(guān)。這些研究表明通過選擇性調(diào)節(jié)特異性神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量，光遺傳學(xué)技術(shù)在突觸可塑性研究中有較大應(yīng)用前景。

2神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療研究

光遺傳學(xué)技術(shù)除了檢測大腦中癲癇發(fā)作的起始點外，還用于研究嚴(yán)重癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)或中止［7］。Sukhotinsky等［8］利用光遺傳學(xué)技術(shù)揭示了海馬興奮型神經(jīng)元在氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)大鼠急性癲癇中的作用。

Alilain等［9］利用光遺傳學(xué)技術(shù)將ChR2表達(dá)于膈肌運動細(xì)胞群，光照刺激下，頸部脊髓損傷的動物可以恢復(fù)呼吸運動。光遺傳學(xué)技術(shù)也為帕金森癥的神經(jīng)機(jī)制提供了新的見解和思路。

3動物行為學(xué)和神經(jīng)回路研究

動物交際行為學(xué)測試中，通過光遺傳學(xué)技術(shù)可明確下丘腦泌素/進(jìn)食素在特定情境中扮演的角色［10］。Huber等［11］利用光遺傳學(xué)技術(shù)將ChR2表達(dá)在小鼠初級感覺皮層-桶狀皮層神經(jīng)元中，利用藍(lán)光照射并結(jié)合獎勵進(jìn)行行為學(xué)訓(xùn)練的方式，藍(lán)光照射時，小鼠向左轉(zhuǎn)，給予水喝，作為正確識別的獎勵，研究小鼠行為與光照之間的關(guān)系，證實小鼠獎賞記憶行為準(zhǔn)確率與藍(lán)光照射有較強(qiáng)的相關(guān)性。

神經(jīng)回路是神經(jīng)細(xì)胞、分子活動和腦整體活動的連接橋梁。運用光遺傳學(xué)技術(shù)，在動物中實現(xiàn)了對神經(jīng)元和突觸的高時間分辨率、高精確度的光學(xué)調(diào)控，為動物行為學(xué)的神經(jīng)回路的研究提供較好的一個方法學(xué)技術(shù)。

三、光遺傳學(xué)技術(shù)在動物行為學(xué)中的應(yīng)用研究

光遺傳學(xué)技術(shù)在動物行為學(xué)應(yīng)用中有良好前景，尤其適用于探索特定類型神經(jīng)元活動范式與動物行為改變之間因果關(guān)系的研究。光遺傳學(xué)技術(shù)在動物交際行為、恐懼記憶行為、獎賞記憶行為、焦慮樣行為等行為學(xué)的神經(jīng)回路進(jìn)行深入研究，不僅可以記錄活體動物的腦整體活動，也可記錄擬研究神經(jīng)回路活動的細(xì)胞、分子的活動表現(xiàn)，是研究動物行為學(xué)的神經(jīng)回路的一個重要事件，推動了神經(jīng)回路研究的進(jìn)步。

然而，涉及神經(jīng)回路和腦功能的研究，不能直接在人體上進(jìn)行，動物模型成了重要選擇。能否在動物身上建立精神性疾病模型存在爭議。例如，精神性疾病的一些診斷特點，如悲傷，內(nèi)疚，妄想和思維混亂，這些癥狀在動物模型中難以確定［12］。目前，已成功建立了能概括精神性疾病重要特征，如恐懼記憶、焦慮癥、抑郁癥等動物模型。同時，應(yīng)用光遺傳學(xué)闡明嚙齒動物模型中有關(guān)精神疾病許多復(fù)雜行為的相關(guān)神經(jīng)通路。

1焦慮-社交障礙癥候群動物行為學(xué)

根據(jù)臨床資料，焦慮癥和社交功能障礙之間有著顯著的聯(lián)系，這種聯(lián)系可能為理解焦慮癥和社交障礙的共同神經(jīng)通路提供線索。抗焦慮藥物可減少當(dāng)動物被放置在易焦慮環(huán)境中的社交受損［13］。不同的自閉癥小鼠模型均表現(xiàn)出明顯的社交功能障礙以及增強(qiáng)的焦慮樣行為［14］。這些研究均表明，焦慮癥和社交功能是緊密聯(lián)系的，并且可能存在一個共同的病理神經(jīng)機(jī)制。

2焦慮樣行為的動物行為學(xué)

焦慮鼠模型的光遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)特定的杏仁核突觸，可快速可逆地調(diào)制焦慮水平。Tye等［15］研究發(fā)現(xiàn)，利用ChR2成功表達(dá)后，進(jìn)行光照射，可以通過激活基底外側(cè)杏仁核(BasolateralAmygdala，BLA)到中央杏仁核(CentralAmygdala，CeA)的突觸投射，小鼠的開臂時間增多，表明產(chǎn)生去焦慮樣行為；利用eNpHR3.0成功表達(dá)后，進(jìn)行光照射，可以通過抑制突觸連接，小鼠在高架十字迷宮的開臂時間減少，小鼠表現(xiàn)為焦慮樣行為。

為了研究基底外側(cè)杏仁核-腹側(cè)海馬(vHPC)通路，研究者［16］將感光視蛋白表達(dá)于BLA谷氨酸能神經(jīng)元且視覺纖維被定位在BLA軸突終止的vHPC內(nèi)，光刺激BLA中止于vHPC的膽堿能神經(jīng)元誘發(fā)的焦慮樣效應(yīng)被vHPC的谷氨酸能神經(jīng)元抑制，證實興奮BLA-vHPC神經(jīng)通路可增加焦慮，抑制BLA-vHPC的軸突將減少焦慮鼠模型中焦慮相關(guān)行為。此研究確定了BLA-vHPC為一個雙向控制焦慮相關(guān)行為的神經(jīng)通路。

3基底外側(cè)杏仁核-腹側(cè)海馬(BLA-vHPC)神經(jīng)回路的闡明

疾病動物模型如恐懼記憶的神經(jīng)回路研究，得益于鼠聽覺恐懼反射的杏仁核模型，即杏仁核恐懼條件反射。Petreanu等［17］利用光遺傳學(xué)技術(shù)將ChR2表達(dá)在大鼠丘腦核和運動皮層興奮性神經(jīng)元上，通過光刺激，在活體腦進(jìn)行電位記錄，實現(xiàn)了興奮性神經(jīng)元與體感覺皮層錐體細(xì)胞間突觸的精確定位。這一方法，為研究完整神經(jīng)回路中發(fā)生突觸聯(lián)系的神經(jīng)元提供了較為廣闊的途徑。

遺傳學(xué)研究進(jìn)展范文第4篇

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)學(xué)教育模式；高素質(zhì)；應(yīng)用型；人才

[中圖分類號] G40 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C [文章編號] 1673-7210（2012）10（b）-0145-03

醫(yī)學(xué)模式指在特定的歷史時期人類觀察及處理健康與疾病問題的思維及行為方法，是人類在特定的歷史階段對醫(yī)學(xué)的總體認(rèn)知[1-3]。與醫(yī)學(xué)模式相對應(yīng)，醫(yī)學(xué)教育模式需要醫(yī)學(xué)人具有相應(yīng)觀察及處理健康疾病問題的能力。近年來隨著醫(yī)學(xué)知識的不斷更新和新技術(shù)的不斷開展應(yīng)用，人們對醫(yī)務(wù)人員的綜合素質(zhì)提出了更高層次的要求，也給醫(yī)學(xué)教育模式提出了新的考驗。國外有研究表明[4-6]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式需要傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行逐漸轉(zhuǎn)變，從單一的生物因素開始向綜合因素轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)出了改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的迫切性和必然性。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的弊端與局限性

1.1 教學(xué)的課程體系以學(xué)科為中心

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式下，教學(xué)的課程體系是以學(xué)科為中心的，未能包含現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的全部內(nèi)涵，重點強(qiáng)調(diào)了醫(yī)學(xué)學(xué)科的系統(tǒng)性教育，而忽視了學(xué)科間的交流。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式授課過程為文化基礎(chǔ)-醫(yī)學(xué)理論知識-專業(yè)理論知識-專業(yè)課程教育，而實驗課程較少，學(xué)生的動手操作時間較短，造成學(xué)生的動手能力較弱，在為公眾診治疾病時，與患者的交流溝通的能力較差，使得病情問題不能詳細(xì)用某個學(xué)科的醫(yī)學(xué)知識進(jìn)行闡述，課程較多且授課時間較短，這種灌輸式的教育使得學(xué)生無所適從而未能掌握。在21世紀(jì)科學(xué)知識發(fā)生大爆發(fā)的時代，脫離了學(xué)科間的相互滲透和融合，尤其是學(xué)科間的技術(shù)容易造成知識的遺漏。

1.2 教學(xué)的主要內(nèi)容為生物醫(yī)學(xué)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式為生物醫(yī)學(xué)模式。在科學(xué)技術(shù)不斷更新的同時，心理因素和社會因素對人們健康與疾病的影響作用越來越大，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式是一種單一模式，僅對身體疾病進(jìn)行治療的服務(wù)模式，往往忽視了患者的心理活動狀況和精神狀態(tài)，重點強(qiáng)調(diào)了對某種疾病的治療而忽視了對該疾病的有效預(yù)防。隨著社會功能的不斷開展，人體的健康還受到社會諸多因素的影響，不再是單一的衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而是全職的社會功能的開展，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式僅能進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)的教育，而忽視了社會功能的功效。

1.3 教學(xué)模式為灌輸式

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式主要采用灌輸式的教育理念，采用病房式教學(xué)，重點強(qiáng)調(diào)了學(xué)生和病房的比例分配，給予了學(xué)生大量的臨床醫(yī)學(xué)知識進(jìn)行積累，對于培養(yǎng)學(xué)生的動手能力具有一定的積極作用，但會增加學(xué)生的自我職業(yè)優(yōu)越感，不利于建立良好的醫(yī)患關(guān)系，為患者進(jìn)行治療過程中，重點關(guān)注了患者的主體，而忽視了以人為本的治療理念。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式下，學(xué)生重點在于治病，而忽視了預(yù)防的作用，在為患者治療時強(qiáng)調(diào)了結(jié)果，而忽視了治療的病因。多數(shù)學(xué)生缺乏全面的知識且倫理意識較為冷漠，對社會服務(wù)的責(zé)任感不強(qiáng)，伴有個別的價值觀，突出了錢的作用，而出現(xiàn)了過量的醫(yī)療服務(wù)。

1.4 服務(wù)模式?？苹?/p>

在醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展的同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的功能得到了明確細(xì)化，多數(shù)實行了?？苹姆?wù)，學(xué)生很難適應(yīng)農(nóng)村及城市的社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，不能實現(xiàn)集疾病預(yù)防、疾病治療、康復(fù)訓(xùn)練、優(yōu)生優(yōu)育、健康教育、保健宣傳為一體的服務(wù)方式。

2 改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的迫切性和必然性

2.1 改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的迫切性

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式培養(yǎng)出的大量高職畢業(yè)生很難為城市醫(yī)院所接納，個人意愿又不想去農(nóng)村等衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，造成就業(yè)狀況較難，很多學(xué)生不能及時就業(yè)。原因與農(nóng)村的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)條件差有一定關(guān)系，與待遇低也有一定關(guān)系，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式培養(yǎng)出學(xué)生動手能力不強(qiáng)且缺乏全面的醫(yī)學(xué)理論知識，也不能良好的適應(yīng)農(nóng)村的生活習(xí)慣，造成了大量人力資源的浪費。社區(qū)的衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)和農(nóng)村醫(yī)療機(jī)構(gòu)急需大量的高素質(zhì)應(yīng)用型人才，尤其是專業(yè)技術(shù)人員和管理隊伍人員，以建立一支全科醫(yī)學(xué)的衛(wèi)生服務(wù)團(tuán)隊，體現(xiàn)出了改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的迫切性。

2.2 改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的必然性

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式需要傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行逐漸轉(zhuǎn)變，而不再是單一的生物因素進(jìn)行疾病的治療，需要考慮多方面的因素。21世紀(jì)的生態(tài)醫(yī)學(xué)模式迫切需要傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式進(jìn)行改革，需要培養(yǎng)出具有相應(yīng)思維方法、知識結(jié)構(gòu)體系、教育方法、廣闊視野的新型應(yīng)用型人才，為患者進(jìn)行診治時還要關(guān)注患者的環(huán)境因素、生活習(xí)慣、人際關(guān)系、飲食狀況、精神狀況等多方面因素。傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式培養(yǎng)出的人才已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)今時展的需求，學(xué)生接受的知識局限性較為嚴(yán)重，學(xué)科性較強(qiáng)，技能與方法也缺乏時效，體現(xiàn)出了改革傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的必然性。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的改革方向

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的觀念轉(zhuǎn)變

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式下，學(xué)生要樹立正確的生態(tài)醫(yī)學(xué)觀，對于醫(yī)學(xué)教育模式的轉(zhuǎn)變要有準(zhǔn)確的認(rèn)識，從理念和行為上適應(yīng)時代社會的需求，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的束縛中解脫出來，采用創(chuàng)新思維全面審視整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的情況。當(dāng)今生態(tài)醫(yī)學(xué)觀為生物-心理-社會全方面的醫(yī)學(xué)模式，重點強(qiáng)調(diào)了患者的身體和精神狀況，體現(xiàn)了患者的心理狀況及生存環(huán)境的依存關(guān)系，以醫(yī)學(xué)模式為手段和導(dǎo)向，實現(xiàn)人們的最佳生存狀況。這種觀念有助于人與自然的和諧，人與社會的和諧，社會各個角色之間的和諧。

生態(tài)醫(yī)學(xué)觀體現(xiàn)了環(huán)境對疾病的影響，在治療中身心并治，使得藥物治療和精神治療相結(jié)合，可以大幅提高患者的機(jī)體抵抗力，也增強(qiáng)了患者的信心，使人的內(nèi)在因素與外在環(huán)境均能保持平衡狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)的各個器官系統(tǒng)是相互作用的，人與社會也是相互聯(lián)系的，不能孤立看待患者和疾病，心理與生理在人體內(nèi)也是相互作用和影響的，疾病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的整體功能相關(guān)，提高機(jī)體免疫力的同時，一定要控制外在的環(huán)境污染，保持生態(tài)環(huán)境，為患者提供一個文明、健康、科學(xué)的生活環(huán)境。

3.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的師資隊伍建設(shè)

創(chuàng)新人才的培養(yǎng)關(guān)鍵在于教育，教育的主體是教師。高素質(zhì)的人才是在良好的教師教育的引導(dǎo)下產(chǎn)生的，沒有創(chuàng)新型教師的輔導(dǎo)不會培養(yǎng)出創(chuàng)新型人才。高職類學(xué)習(xí)比本科等級較低，教師水平稍差，知識面需拓寬，動手能力更應(yīng)加強(qiáng)，培養(yǎng)教師的創(chuàng)新能力，要創(chuàng)造民主、和諧、寬松的學(xué)習(xí)氛圍，激發(fā)教師的探索求知的欲望，提高其科研能力和教學(xué)素質(zhì)。

3.3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的課程體系改革

課程體系改革要從根本上轉(zhuǎn)變觀念，不再是簡單課程的刪減，而是根據(jù)具體的教學(xué)目標(biāo)和特點，對課程進(jìn)行整體整合，以社區(qū)為導(dǎo)向，增加各種醫(yī)學(xué)教學(xué)的內(nèi)容，更新全科醫(yī)學(xué)教學(xué)理念、服務(wù)模式、基本原則、臨床思維、治療方法、醫(yī)患關(guān)系、人際溝通能力等，使教學(xué)與實踐緊密結(jié)合，注重培養(yǎng)學(xué)生的能力。

3.4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的教學(xué)方法改進(jìn)

教學(xué)方法是實現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式改革的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，教學(xué)方法有多種形式，包括案例教學(xué)、暗示教學(xué)、發(fā)現(xiàn)教學(xué)、程序教學(xué)、問題教學(xué)等[7-9]，從具體的實際情況出發(fā)，針對不同的教學(xué)內(nèi)容和目標(biāo)，選擇不同的學(xué)生團(tuán)體，以最佳的教學(xué)方法進(jìn)行運用，在信息化和多媒體高速發(fā)展的時代，各種教學(xué)工具不斷改進(jìn)，與時俱進(jìn)不斷更新教學(xué)方法，以提高教學(xué)質(zhì)量。建立獎評機(jī)制，給予教學(xué)方法新的活力，將學(xué)習(xí)思維、動手能力相結(jié)合進(jìn)行整體評價。

3.5 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育模式的實習(xí)基地拓展

醫(yī)學(xué)不同于其他專業(yè)，需要培養(yǎng)學(xué)生大量的實踐經(jīng)驗，課題以外的教學(xué)內(nèi)容需要到實習(xí)基地學(xué)習(xí)，直接關(guān)系到醫(yī)學(xué)教學(xué)的教育質(zhì)量，不要盲目只追經(jīng)濟(jì)效益和擴(kuò)大招生，而應(yīng)重視教學(xué)的實踐經(jīng)驗累積。將學(xué)生投身到實習(xí)基地，要強(qiáng)化實習(xí)醫(yī)院的教學(xué)能力，落實帶隊教師的責(zé)任和義務(wù)，培養(yǎng)學(xué)生的常規(guī)動手能力，提高其基本技能。學(xué)生綜合能力的培養(yǎng)在學(xué)校是難以實現(xiàn)的，只有走向?qū)嵙?xí)基地與相關(guān)的實踐內(nèi)容相結(jié)合，才能強(qiáng)化教學(xué)環(huán)節(jié)。

綜上所述，對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式進(jìn)行觀念轉(zhuǎn)變、師資隊伍建設(shè)、課程體系改革、教學(xué)方法改進(jìn)、實習(xí)基地拓展等五個方面的改革，可以改變目前醫(yī)學(xué)教育模式現(xiàn)狀，培養(yǎng)具有自主學(xué)習(xí)能力、團(tuán)隊協(xié)作能力、臨床實踐能力、創(chuàng)新精神及創(chuàng)新能力的高素質(zhì)"應(yīng)用型"人才。

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遺傳學(xué)研究進(jìn)展范文第5篇

1 DNA甲基化和組蛋白乙?；?/p>

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復(fù)制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構(gòu)象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶；另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.2 組蛋白乙?；?染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙?；潜碛^遺傳學(xué)修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態(tài)過程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙?；年P(guān)系 由于組蛋白去乙?；虳NA甲基化一樣，可以導(dǎo)致基因沉默，學(xué)者們認(rèn)為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。

2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào)，并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1，它編碼DNA錯配修復(fù)酶。此外，由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因，均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào)，包括與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì)，與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年，Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，F(xiàn)ANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達(dá)。另一個上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣，由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，細(xì)胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結(jié)果表明，它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá)，并且可以恢復(fù)對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關(guān)地西他濱（DAC）治療的臨床試驗，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。 轉(zhuǎn)貼于

3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙?；腔虺聊牧硪粰C(jī)制，使用HDAC抑制劑（HDACI）是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤（21例）Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進(jìn)展期，其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中，Kuendgen等在對不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，不同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明，體內(nèi)使用安全劑量SAHA時，可有效抑制生物靶點，發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協(xié)同作用。

3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，Oki等將DAC和伊馬替尼（imatinib）聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說明，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在使用VPA達(dá)到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學(xué)改變增加患者對藥物的敏感性有關(guān)。

4 展望

總的來說，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制治療腫瘤具有良好的應(yīng)用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。

參 考 文 獻(xiàn)