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簡述基因治療的策略范文第1篇

關(guān)鍵詞：癌癥；新靶點；端粒酶；甲基轉(zhuǎn)移酶；缺氧誘導(dǎo)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶；多靶點藥物

腫瘤細胞的生長和分裂速度高于正常細胞，且往往可轉(zhuǎn)移到其他組織。據(jù)WHO的統(tǒng)計數(shù)字，2007年全球新確診的腫瘤患者多達1200萬人，而過去幾年來全球每年死于癌癥的患者高達700萬人以上。這一數(shù)字已與死于急性心血管病的人數(shù)非常接近。超過70%的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家，預(yù)計到2080年將有1200萬人死于癌癥。中國衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料顯示：目前中國每年新生腫瘤患者總數(shù)約2127萬人左右，其中，惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148.5萬左右[1]。目前，由于對腫瘤特性及化療藥相互作用的了解，化療已變成標準療法，單用或者與其他方法聯(lián)用，但是化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會損害正常細胞和免疫細胞。因此，患者治療中普遍會有惡心、嘔吐、脫發(fā)、中性粒細胞減少等副作用。至今為止，幾乎對癌癥的治療幾乎沒有很好的方法，所以加快研發(fā)抗腫瘤效果更好的新藥也是刻不容緩。

這些年來，抗腫瘤藥物關(guān)注的靶標大多集中于把腫瘤細胞殺死，但部分未殺死的細胞和幾乎難以殺死的腫瘤"干細胞"（或者稱為腫瘤起始細胞）仍舊存活，這些細胞會在傳統(tǒng)治療后，再次轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤導(dǎo)致抗腫瘤化療藥物，對化療產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如何將這部分癌細胞殺死是治療癌癥的一大難關(guān)。近年來，人們對于根據(jù)腫瘤的特異性靶點而研發(fā)的抗腫瘤藥物已逐漸普遍關(guān)注，因為這類藥選擇性高、毒性低。本文就端粒酶、甲基轉(zhuǎn)移酶及缺氧誘導(dǎo)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等幾個抗腫瘤新靶點和目前研究較多的多靶點抗腫瘤藥物做一簡述。

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA（hTR）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和端粒酶相關(guān)蛋白組成。端粒是細胞必需的遺傳組分，它的主要功能為自身的模板功能和斷端修復(fù)功能，通過端粒酶的作用使端粒的長度維持不變，補償染色體末端遺傳信息的丟失，細胞因此獲得永生化。惡性腫瘤細胞中染色體的端粒和端粒酶的活性均明顯高于正常體細胞。因此，在正常細胞到腫瘤細胞的轉(zhuǎn)變中，端粒酶是關(guān)鍵性物質(zhì)，是進行抗腫瘤治療的新的重要靶點，為腫瘤治療開辟了一條新的思路[2]。

1.1 端粒酶與腫瘤 在癌細胞的無線增值中，端粒酶的研究與其之間存在著何種關(guān)系？Harley在很早以前就提出了"端粒-端粒酶"假說。他認為：由于端粒酶缺乏活性，隨著不斷進行的二倍體細胞有絲分裂，端粒的長短則會發(fā)生不斷縮短，當其縮短到一定程度，則會觸發(fā)某種信號，從而在檢查點（check point）對細胞周期進行阻斷，細胞從細胞周期退出后發(fā)生衰死。但其中在次階段有少數(shù)細胞端粒酶活性由于受到某種因素的影響而被激活，從而使其能夠在一定長度上得到維持并不再縮短，從而使染色體得到問題，細胞因此也逃過死亡轉(zhuǎn)變?yōu)闊o限增殖的"永生性細胞"。目前，已經(jīng)越來越多的事實對這一假說進行證實，人們對一些正常人體組織及幾百個腫瘤標本進行檢測，人原發(fā)腫瘤和腫瘤細胞系中大約有80%～90%以上均能有端粒酶活性檢測出，如肉瘤、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等組織中，而在正常人體組織中則不能表達（在人造血干細胞、一些淋巴細胞核生殖細胞中除外），提示端粒酶在腫瘤的發(fā)展過程中具有至關(guān)重要的作用，可能屬于一個廣泛的腫瘤標志。所以端粒酶活性顯然是惡性腫瘤的一種標志。

1.2端粒酶與腫瘤治療 在端粒酶活性抑制中將端粒酶作為一個有用的靶點，使用反義核酶和寡核苷酸進行。由于hTR亞單位的RNA模板序列在端粒末端能夠有效粘合，而寡聚物抑制劑可以與其天然的雜交。最近，在抗端粒酶途徑中也將其hTERT亞基作為靶點，這是由于hTERT的mRNA其二級結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，hTERT被認為是一個相比hTR而言，更具挑戰(zhàn)性的靶點[3]。在腫瘤抑制中，針對端粒酶的靶點[4]包括以下幾個：①以人類逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點；②以鳥嘌呤四聯(lián)體為靶點；③染色體轉(zhuǎn)移和細胞融合的方法；④以小分子逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點。

抗腫瘤治療以端粒酶為靶點，主要通過以下方法：①核酶：核酶[5]是一種具有核酸內(nèi)切酶催化活性的反義RNA，其與RNA結(jié)合時可以以序列特異性方式，同時對RNA進行切割，從而使具有的生物學功能市區(qū)；②基因療法：反義核苷酸是根據(jù)端粒酶RNA模板序列而進行設(shè)計，其可通過對模板作用進行阻斷，從而達到對端粒酶合成端粒序列進行抑制的目的，如Geron公司研發(fā)生產(chǎn)的GRN163L（Imetelstat），其正屬于一種小分子端粒酶抑制劑，它是一種脂肪修飾的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，通過與模板端粒酶RNA（hTR）之間的互補，目前臨床中ⅢB和Ⅳ期的非小細胞肺癌采用該藥與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合用藥進行治療的試驗已進入Ⅱ期；③誘導(dǎo)分化藥物[6]：端粒酶活性在正常細胞向成熟體細胞分化后會受到抑制，但是當細胞發(fā)生癌變后，其活性則被重新激活，通過此可提示端粒酶的活性可能受到誘導(dǎo)分化的抑制；④逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：端粒酶屬于一種逆轉(zhuǎn)錄酶，因此端粒酶活性能夠受到逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制，這為端粒抑制劑的設(shè)計提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在許多有待解決的問題[7]：①腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是由于多因素、多途徑引發(fā)的，端粒酶活性通過反義寡聚核苷酸來進行抑制，可能會使其他非端粒酶途徑受到激活，從而導(dǎo)致腫瘤對此方法產(chǎn)生耐受；②由于采用反義寡聚核苷酸需要大劑量且反復(fù)使用，同時加之對其化學修飾，從而導(dǎo)致其對組織和正常細胞的毒副作用難以控制；③端粒酶在人體某些組織干細胞、生殖干細胞、造血干細胞都有表達，端粒酶抑制劑如果作用于腫瘤細胞是否會對這些細胞產(chǎn)生毒性。

2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methytransferase，DNMT）是生物有機體內(nèi)普遍存在的一種重要酶類，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將其甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶和鳥嘌呤二核苷酸（CpG islands）的胞嘧啶5位碳原子上的過程，在基因表達及動物生長、發(fā)育中起著重要的調(diào)控作用；同時，又能催化多種生理過程中間產(chǎn)物的甲基化進而合成或降解生理活性物質(zhì)[8]。在細胞的分裂與分化中甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶占據(jù)著重要地位，一旦其發(fā)生異常，則會細胞的分裂與分化造成重大的決定性影響，而癌癥則正是由于這些酶發(fā)生異常而引發(fā)的結(jié)果。復(fù)制母細胞DNA的甲基分布是正常的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶所具有的只要功能，但是在發(fā)生癌變的細胞中，其DNA甲基轉(zhuǎn)移酶由于活性異?；钴S，由此新增的過度甲基化隨處可見，而過度甲基則通常是導(dǎo)致DNA修復(fù)酶基因和抑癌基因無法表達的原因，或者就成為突變發(fā)生的熱點；異常DNA甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶也有可能使導(dǎo)致基因擴增的原因，而若為多藥耐藥基因為擴張的基因，由此則導(dǎo)致癌細胞具有多藥耐藥的危險。因此，異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶在癌細胞的惡化和耐藥的形成與異常具有重要影響作用。如果用細胞毒藥物對DNA的合成進行抑制，則會導(dǎo)致DNA的過度甲基化變得更為嚴重，由此而引發(fā)的后果也更為頻繁[9]。

2.1甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的作用機制 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶是由MAT-MT-SAHH三成員構(gòu)成。外來的促進因素能夠?qū)φ＜毎谆D(zhuǎn)移復(fù)合酶的活性進行完全控制，如選用固醇激素靶細胞，其受體是SAHH，當存在固醇激素時，固醇激素首先結(jié)合的是SAHH，然后促使SAHH與MT結(jié)合成雙酶體，最后MAT再與雙酶體二者發(fā)生結(jié)合成為三酶體。三酶體的結(jié)合中甲硫丁氨酸與ATP起到有效的結(jié)合作用，通過這三種酶共同所結(jié)合而成的復(fù)合酶才能夠使甲基轉(zhuǎn)移的活性得到有效發(fā)揮，由此使酶的穩(wěn)定得到有效保證（如圖1）。固醇激素的周期性高低在正常生理調(diào)節(jié)下，結(jié)果是激素靶的干細胞轉(zhuǎn)動于分裂與分化之間，但若固醇激素消失，則MT-SAHH雙酶體也會分離，，MT成單時則變得很不穩(wěn)定，會受到蛋白酶的立即分解，從而轉(zhuǎn)變?yōu)楹怂岱纸饷?，由此而?dǎo)致細胞受到傷害而凋亡，核酸分解酶本身也有可能是參與細胞凋亡的因素。總之，正常細胞的分裂、分化和凋亡完全操控于外來的生長素。

2.2 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶與腫瘤 癌細胞自行產(chǎn)生一特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH結(jié)合時發(fā)生癌細胞甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的異常，其結(jié)果會導(dǎo)致復(fù)合酶活性特別強，并非常未定，由此癌細胞的調(diào)節(jié)分化功能則丟失。細胞若想發(fā)生分解則必須具有缺鉀基核酸的合成，使與分化有關(guān)的基因能夠得以表達。特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH發(fā)生結(jié)合以后會導(dǎo)致酶的動力性質(zhì)發(fā)生改變。所有可以讓異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動力性質(zhì)的化學物質(zhì)均屬于很好的分化誘導(dǎo)劑。有效調(diào)節(jié)復(fù)合酶活性和穩(wěn)定性是特異性癌蛋白所存在的主要功能。研究發(fā)現(xiàn)，異癌蛋白質(zhì)的功能通過分化誘導(dǎo)劑抵消中采用MAT的競爭性抑制劑具有重要作用，因此MAT的競爭性抑制劑也叫分化幫助劑。很顯然，SAHH的競爭性抑制劑也具有同樣的功效。雖然甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑其本身并不屬于很好的分化誘導(dǎo)劑，但通過這些抑制劑的幫助，能夠?qū)S甲酸的誘導(dǎo)分化起到很強的促進作用。相比兩種單獨用藥，采用這種促進作用效果更高，是一種協(xié)同作用。

2.3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 已發(fā)現(xiàn)的DNMT有以下5種：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L，其中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b這3種與NA甲基化存在著密切聯(lián)系。DNMT1主要功效是對現(xiàn)存于體內(nèi)的DNA甲基化模式進行維持，即在新合成的螺旋蛋白上復(fù)制母體的DNA甲基化模式，而DNMT3a和DNMT3b則可能是胚胎的早期發(fā)育過程中建立起DNA甲基化的模式。雖然目前對于這些酶的生物機制仍然不是完全清楚，但是這些酶在大部分的腫瘤細胞中均存在著異常過度表達。因此，通過對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的抑制，通過對DNA的高度甲基化的阻斷來將腫瘤細胞進行抑制或殺死，這一思路，在科研工作者中已經(jīng)收到越來越多的重視，在藥物化學研究中對于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的研究已成為目前的一個研究熱點。目前，較多的DNMT抑制劑正在研究開發(fā)，其化學結(jié)構(gòu)主要分為核苷及非核苷兩大類。核苷類似物主要主要包含阿扎胞苷的脫氧核糖類似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA復(fù)制過程中核苷類DNMT抑制劑可以摻入DNA，然后受到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶識別，通過與DNMT半胱氨酸殘基上的巰基共價結(jié)合由此而達到使酶失活的目的。因核苷類DNMT抑制劑存在著固有的細胞毒作用，而非共價結(jié)合的非核苷類DNMT抑制劑具有較高的特異性，能夠?qū)NMT的活性部位進行直接阻斷，由此使核苷類DNMT抑制劑與酶二者之間的共價結(jié)合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此，目前非核苷類DNMT抑制劑的開發(fā)是人們研究的重點。

3 缺氧誘導(dǎo)因子

腫瘤組織大部分區(qū)域氧濃度由于受到新生血管不規(guī)則和腫瘤組織生長迅速等因素的影響，相比正常組織氧濃度而言更為低，即處于缺氧狀態(tài)。缺氧是包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的重要特征，與腫瘤遷移、良性腫瘤向惡性腫瘤進展、腫瘤耐受化療和放療等有著密切聯(lián)系，造成患者治療難度進一步增加，預(yù)后效果差。近年來，通過對腫瘤細胞的缺氧環(huán)境有效的利用，有選擇性的進行殺滅和抑制其生長，是治療的新思路。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），在缺氧誘導(dǎo)的哺乳動物細胞中廣泛表達，為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子。HIF有3種亞型，分別是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亞基，是均具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亞基，具有生物活性，均含有獨特的氧依賴降解區(qū)（ODDD），是惟一可接受氧濃度變化調(diào)控的亞單位，決定著HIF的活性。

3.1 HIF-1與腫瘤 HIF-1是真核細胞在缺氧條件下進行代謝調(diào)控的關(guān)鍵因子，控制眾多基因的表達，影響氧的轉(zhuǎn)運、糖攝取、糖酵解和血管生成，促進腫瘤細胞在缺氧條件下生長、遷移等。HIF-1還可以通過激活B細胞慢性淋巴性白細胞/淋巴瘤家族成員如BCL 2等的轉(zhuǎn)錄或增加p53基因產(chǎn)物的穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細胞凋亡[10]。下調(diào)HIF-1水平可以作為腫瘤治療手段。由于細胞內(nèi)對HIF-1的調(diào)控主要通過其α亞基進行，因此HIF-1α抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點。

3.2 HIF-1α抑制劑 近年來作用于HIF-1通路不同位點上的抑制劑大部分已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。這些抑制劑具有的共同點是能夠使細胞內(nèi)HIF-1α水平得到降低，對HIF-1所調(diào)控的基因的表達進行有效抑制，如VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），在動物模型中可以阻礙腫瘤細胞的生長。在抗腫瘤治療中采用腫瘤缺氧的微環(huán)境，由于其容易產(chǎn)生放化療耐受性，因此治療效果較差。而根據(jù)二者之間存在的氧濃度差異，有可能有較好選擇性的藥物能夠得到開發(fā)[10]。但是，HIF-1的研究目前仍然處于起始階段，由于其能夠?qū)δ[瘤發(fā)生、侵襲、存活、耐藥性等方面起到有效的作用，因此HIF-1有希望可以在抗腫瘤化學治療中成為新一代的藥物靶點。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶與腫瘤 癌細胞通過局部腫瘤生長并轉(zhuǎn)移到體內(nèi)的不同組織器官而損害人體。腫瘤轉(zhuǎn)移的過程從破壞基底膜開始，癌細胞穿越基底膜和細胞外基質(zhì)（ECM）的間質(zhì)進入體循環(huán)；穿透其他組織的血管壁內(nèi)皮細胞，并再次侵入基底膜，增生為新的腫瘤；同時補充生成新血管以維持其進一步增殖。組織間隙的基質(zhì)含有許多蛋白質(zhì)：膠原蛋白、蛋白多糖、明膠、層粘連蛋白和纖維結(jié)合素等。涉及降解作用的酶有絲氨酸蛋白酶、氨基丁二?；鞍酌浮腚装彼岬鞍酌负突|(zhì)金屬酶（MMP）。

基質(zhì)金屬酶（MMP），是一類能水解細胞外基質(zhì)的蛋白裂解酶，細胞外基質(zhì)中各種蛋白成分幾乎都能夠受到其降解，使腫瘤細胞侵襲的組織學屏障受到破壞，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中具有至關(guān)重要的作用。

在癌癥的生物學行為中，MMPs具有關(guān)鍵性作用。其造成癌細胞發(fā)生增長及擴散主要可分為下面3個過程：①發(fā)病：MMPs使健康組織的基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生分解，從而使腫瘤發(fā)生增生。②轉(zhuǎn)移：MMPs能夠造成組織結(jié)構(gòu)松弛，從而更利于癌細胞轉(zhuǎn)移，同時組織的自我分解液使MMPs釋放得到進一步促進，從而進一步導(dǎo)致腫瘤增生的發(fā)生；③血管生成：MMPs在胞外基質(zhì)降解的同時能夠有效的幫助新血管生長，為其提供必需的空間。

4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MMPs抑制劑主要包含天然和人工合成兩大類；天然抑制劑有金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP） 和α-巨球蛋白（α-macroglobulin） 。其中前者研究較多。而人工合成抑制劑由于其具有可批量生產(chǎn)，同時能夠?qū)δ[瘤侵襲和轉(zhuǎn)移進行有效抑制的優(yōu)點，目前在抗癌藥物的研究中已經(jīng)成為一個新熱點。最早合成并應(yīng)用于臨床試驗的MMPs 抑制劑是由國生物技術(shù)公司開發(fā)的Batimastat （BB-94），其分子量為474，是一種異羥肟酸衍生物，其與作用底物肽鏈具有相似結(jié)構(gòu)，能夠?qū)Χ喾NMMPs 活性進行顯著抑制。BB-94不僅可以對轉(zhuǎn)移灶的克隆形成進行有效抑制，同時對于原位實體瘤的生成也能夠有效限制，這一作用與該化合物抑制腫瘤細胞利用金屬蛋白酶進行侵襲性生長和抑制腫瘤的血管生成有關(guān)。MMPs抑制劑正被開發(fā)為一種新型的抗腫瘤血管生成劑，如英國生物技術(shù)公司開發(fā)的Batimastat（BB-94）以及Entremed 公司的Endostatin、angiostatin均已經(jīng)受到公眾注意，預(yù)計MMPs 抑制劑與多種標準的癌癥療法結(jié)合使用將比僅使用單一制劑更為有效。

5 多靶點藥物

隨著蛋白質(zhì)組學（proteomics）和基因組學（genomics）等學科的發(fā)展，人們對于藥物在體內(nèi)作用機制的認識已逐漸從細胞水平深入到分子水平。許多選擇性作用于特殊靶點的藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。但對于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓等，單一靶點的藥物通常很難達到預(yù)期治療效果甚至會出現(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點藥物聯(lián)用或選擇使用作用于多個分子靶標的"多靶點"藥物治療復(fù)雜疾病時則會有較佳療效。

多靶點藥物的研究尤其適用于腫瘤治療。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過程，且多數(shù)腫瘤有4～7個獨立的突變位點，因此需要多靶點治療來確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。

6 結(jié)語

端粒酶活性是惡性腫瘤的一種標志，也是一個有用的靶點，以端粒酶為靶點的抗腫瘤治療主要有四種；癌細胞異癌蛋白質(zhì)與甲基復(fù)合酶結(jié)合，使復(fù)合酶變成非常穩(wěn)定、活性特別強，能夠使異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動力性質(zhì)的化學物質(zhì)都可以很好的誘導(dǎo)癌細胞分化；缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑可以降低細胞內(nèi)HIF-1α水平，抑制HIF-1所調(diào)控的基因的表達，如VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），從而阻礙腫瘤細胞的生長；基質(zhì)金屬酶能降解細胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，另外多靶點藥物的研究尤其適用于腫瘤治療，能確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。

全球抗腫瘤靶向小分子化學藥物是進入新世紀后上市的品種，其作用機制、多靶點的擴展和安全性仍在臨床探索之中。相信隨著對各種重大疾病的深入認識，隨著醫(yī)藥科學的不斷發(fā)展，以后會有越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，加速靶向藥物的發(fā)展，為腫瘤的治療提供新的途徑，抗腫瘤藥物的新靶點研究前景將變得更加寬廣，開發(fā)出效果更好的抗腫瘤新藥，使人類征服癌癥不再遙不可及，不再是天方夜譚。

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