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抗精神病藥的問世，使精神分裂癥的治療獲得了重大的突破，但仍有30%～60%的患者對充分的藥物治療缺乏反應或者僅有部分反應［1］。資料顯示，即使在首次發(fā)作的精神分裂癥患者中，也有約14%的患者難以獲得預期的療效［1］。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)標準抗精神病藥足時足量治療而無明顯效果、病情嚴重的難治性精神分裂癥患者甚至高達60%［2］。目前，難治患者的治療問題成為精神分裂癥治療學領域的熱門研究課題之一。

顧名思義，難治是指按通用方法進行治療而不能獲得理想的療效。在臨床精神藥理學領域，難治仍然是一個相當曖昧的概念，這是因為，抗精神病藥治療遵循個體化原則。是否有一個通用的方法適合所有患者?獲得什么樣的療效才稱得上理想?不同的人有不同的理解。

國內(nèi)對難治性精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia)已有詳細的文獻介紹［2、3］，但遺憾的是，至今還沒有一個獲得廣泛認可的、操作性良好的定義。雖然這種現(xiàn)象不能簡單地認為是一件壞事，但從臨床科研的角度來說，卻帶來了許多不良影響。其中，最主要的問題是，由于不同的研究者對難治的理解不同，使得研究資料之間缺乏很好的可比性。因而，給難治下一個操作性良好的定義，對于促進研究成果的交流具有十分重要的意義。

Morrison(1996)認為，所謂難治就是指對診斷正確的患者，以不同的給藥途徑，給予不同類型的抗精神病藥足劑量足療程治療卻未獲得滿意的效果［2］。而美國食品藥品管理局(FDA)則將難治定義為：經(jīng)標準抗精神病藥足夠療程治療而無明顯效果的、病情嚴重的精神分裂癥患者［2］。然而，多大的劑量、多長的療程才能算足夠，什么樣的療效才能讓人滿意，在這些描述中找不到答案。

最近，難治精神分裂癥似乎有一些操作性相對較好的定義。Juarez-Reyes等(1997)在一項流調(diào)研究中定義的難治患者包括：至少接受兩種抗精神病藥，至少相當于氯丙嗪日量600毫克，至少治療4周無效的患者；有TD的患者［2］。Kane等(1988，1992，1995)定義的難治性病例包括：過去5年對3種劑量和療程適當?shù)目咕癫∷幬?3種藥物中至少有2種化學結(jié)構是不同的)治療反應不良；患者不能耐受抗精神病藥物的副反應；即使有充分的維持治療或預防治療，患者仍然復發(fā)或惡化［1、4、5］。顯然，要定義難治，至少必須確定以下4個問題：

(1)藥物治療到底需要維持多長時間才稱得上是療程足夠?

(2)使用多大的劑量，即何謂足量?

(3)既往用過多少種藥物?

(4)判斷療效所沿用的是什么標準，即何謂效果滿意?

首先，藥物治療到底需要維持多長時間才稱得上是療程足夠?從臨床治療的角度看，確定某種抗精神病藥是否有效，一般觀察6周左右就可以得出大概的印象。但是，如果要觀察治療反應的最高和最終水平，6周的時間就顯得不足。觀察發(fā)現(xiàn)，藥物治療徹底消除精神癥狀所需時間的中位數(shù)為11周，而平均數(shù)達35周［1］。顯然，患者在最初的6周治療期間對藥物缺乏充分的反應，并不意味繼續(xù)堅持治療也不會出現(xiàn)期待的效果。因而，要判定患者對某種藥物缺乏治療反應，治療時間一般不宜少于12個治療周(劉鐵榜等，1994)［6］。

其次，藥物劑量多大才算是足量?也并無一定之說。目前精神科臨床上，氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇等抗精神病藥的日平均治療劑量呈逐漸降低的趨勢。一般而言，以往用藥若出現(xiàn)某種程度的改善，預期加大治療劑量可能獲得較好的反應；而過去對藥物治療反應不良或無反應者，高劑量治療并無任何優(yōu)越之處。一些研究資料顯示［1］，高劑量典型抗精神病藥的效果并不優(yōu)于常規(guī)劑量；但盡管如此，一些臨床精神科醫(yī)生仍然傾向在常規(guī)劑量無效的情況下進一步增大劑量。我們傾向認為，判斷抗精神病藥是否足量可以結(jié)合兩個指標：是否有效血藥濃度、是否常規(guī)有效治療劑量，而不必過分強調(diào)是否曾經(jīng)接受超常規(guī)劑量的治療。

第三，對多少種抗精神病藥缺乏治療反應才能稱為難治?目前也未形成共識。從理論上看，不同種類的典型抗精神病藥物，藥物作用特點也有差異；對一種藥物缺乏反應，并不排除改換他類藥物后出現(xiàn)治療反應，臨床醫(yī)生大多也有類似的實踐經(jīng)驗。然而，研究發(fā)現(xiàn)，患者對一種典型抗精神病藥的反應可以大致地預測他對其他典型藥物的反應；對一種典型抗精神病藥無效的患者往往對另外的典型藥物也缺乏治療反應。因此，有學者懷疑換用其他治療藥物的有效性［2］。但是否對一種典型藥物缺乏治療反應就可以認為是難治，目前尚無一致的見解，大多數(shù)的學者不贊成這種觀點。我們認為，從臨床實踐的角度看，與其一個藥物觀察12周、連續(xù)觀察多個藥物后才最后判定是否難治，還不如系統(tǒng)觀察兩個不同化學結(jié)構的藥物，如果無效即按難治性病例處理。因為這樣處理，顯得更積極，能更快地獲得可能的效益。

最后，采用什么標準來評定治療是否有效，也是確定是否難治的一個重要參數(shù)。目前通用的做法是采用精神病理學指標，如在治療前后使用精神癥狀量表進行評定，觀察治療一定的時間后，精神癥狀量表評分是否出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義的改善；或者采用減分率為指標。減分率的計算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，除以治療前量表分值，所得的商數(shù)再乘以100%。一些作者［5、7］采用的標準是：減分率小于20%為無效，20%～60%為臨床有效，超過60%則可視為顯著有效。Kane等(1988)［4］在一項研究中規(guī)定的有效就是指：治療后BPRS評分減分20%或以上，臨床總體印象(CGI)量表小于或等于輕度，或BPRS評分≤35分。最近，有作者(Bondolfi等，1998)［8］采用效能指數(shù)(effectsize)作為評估療效的指標，其計算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，再除以該差值的標準差。一般認為［8］，如果效能指數(shù)小于0.2則應視為無效，0.2～0.5為微效，0.5～0.8為中效，超過0.8為強效。在上述以精神癥狀改善情況為療效指標的研究中，治療開始時癥狀的嚴重程度對癥狀改善的判斷具有十分重大的影響。BPRS總分從70降至56(減分率20%)與總分從40降至32(減分率也為20%)療效是否相當，不同的觀察者對此顯然有不同的理解。

觀察療效時要特別重視精神病性癥狀

或陰性癥狀的改善。如果精神癥狀量表評分的改善程度很小，但主觀健康狀況、自理生活的能力、社會心理功能或者參與治療的努力程度等發(fā)生了有意義的改善，治療者就不能忽視其潛在的臨床重要性［5］。因而，僅僅根據(jù)精神病理癥狀改善程度考察療效難免有失偏頗。我們認為，一個全面的療效評定應該包括精神病理學、社會功能及生活質(zhì)量、藥物治療的依從性、患者主觀體驗、風險/效益比等多方面的信息。

在治療方面一般認為［1］，氯氮平是目前對難治性精神分裂癥有肯定效果的抗精神病藥。資料表明，氯氮平可以使30%～60%的以往治療無效的患者獲得顯著的臨床改善［4、5、9、10］。氯氮平的突出優(yōu)點是不易產(chǎn)生錐體外系副作用，但有導致粒細胞減少的危險。美國的資料顯示，氯氮平治療1年后，粒細胞減少的累計發(fā)生率約為0.8%，這一風險妨礙了氯氮平的廣泛應用［5］。

迄今為止，利培酮對難治性精神分裂癥的有效性并不像氯氮平那樣已被明確證實。然而，對那些難治性病例在應用氯氮平治療之前，不妨先給以安全性較好、副作用較小的利培酮；如利培酮療效不理想，再換用氯氮平。但有比較研究發(fā)現(xiàn)，利培酮無效者改用氯氮平時，有效率可達40%；而氯氮平無效者改用利培酮時，有效率僅15%。一般認為，評價利培酮療效的最適宜時間是用藥后6～8周。難治性病例中的少數(shù)人可能在使用利培酮數(shù)月后出現(xiàn)療效，因而，觀察療效的時間應適當延長。

可以預料，在當前和今后相當長的一段時間里，難治性精神分裂癥的治療問題將是困擾精神藥理學家和臨床精神科醫(yī)生的一個重大課題，什么是難治?不同的研究者有不同的理解，為了促進學術交流，有必要制訂一個操作性良好的診斷標準。要制訂這個標準，至少必須在下列問題上達成一致：治療至少必須維持多長時間(何謂療程足夠)，使用多大的劑量(何謂足量)，用過多少種藥物，以及判斷療效所沿用的是什么標準(何謂效果滿意)。

參考文獻

1.KaneJ.Treatment-resistantschizophrenicpatient.JClinPsychiatry,1996,57(suppl9):35

2.郭田生，陳浩，楊玲玲.難治性精神分裂癥的研究進展與處理.國外醫(yī)學精神病學分冊，1997,24:193

3.翟書濤.難治性精神分裂癥的發(fā)生原因和處理.臨床精神醫(yī)學雜志，1998,8(增刊):22

4.KaneJ,HonigfildG,SingerJ,etal.Clozapineforthetreatment-resistantschizophrenia:adouble-blindcomparisonwithchlorpromazine.ArchGenPsychiatry,1988,45:789

5.KaneJ.Clinicalefficacyofclozapineintreatment-refractoryschizophrenia:anoverview.BrJPsychiatry,1992,160(suppl17):41

6.劉鐵榜，臧德馨.精神分裂癥生物學研究進展.第1版.武漢:湖北科技出版社,1994:177

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8.BondolfiG,DufourH,PatrisM,etal.Risperidoneversusclozapineintreatment-resistantchronicschizophrenia:arandomizeddouble-blindstudy.AmJPsychiatry,1998,155:499

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