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關(guān)鍵詞：甲鈷胺片；處方；正交設(shè)試驗(yàn)計(jì)；溶出度

【摘要】目的篩選甲鈷胺片的最佳處方組成。方法以輔料中的微晶纖維素（MCC）、十二烷基硫酸鈉（SDS-Na）、羧甲淀粉鈉（CMS-Na）、微粉硅膠（SiliciiDoxydum）作為考察因素，每個(gè)因素取三個(gè)水平，用L9（34）正交表安排試驗(yàn)，以甲鈷胺片的溶出度為主要考察指標(biāo)，以片重差異作為參考指標(biāo)，進(jìn)行正交試驗(yàn)［1］。結(jié)果輔料中影響甲鈷胺片溶出度的主要因素是十二烷基硫酸鈉，最佳處方組成為微晶纖維素（PH101）35g，十二烷基硫酸鈉4.0g，羧甲基淀粉鈉1.5g，微粉硅膠1.5g。結(jié)論采用該處方及工藝制得的甲鈷胺片溶出度較高，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝簡(jiǎn)單可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】甲鈷胺片；處方；正交設(shè)試驗(yàn)計(jì)；溶出度

Studyonformulationandpreparationtechniqueofmecobalamintablets

【Abstract】ObjectiveToselecttheoptimumformulationtechniqueofmecobalamintablets.MethodsTheL9（34）orthogonaltableandfourfactors（dissolutionasmainfactor，weightdifferenceasreferencefactor）wereusedtoselectthebestformulationbytakingMCC（HP101）、SDS-Na、CMS-Naandsiliciidoxydumasthefourfactors，andthreelevelswereadoptedforeachfactors.ResultsTheexperimentalresultesindicatedSDS-Nawasthechieffactorofinfluencingdissolutionofmacobalamintablets.TheoptimumformulationwascomposedofMCC（HP101）35g，SDS-Na4.0g，CMS-Na1.5gandsiliciidoxydum1.5g.ConclusionTheoptimumformulationandpreparingtechniquearereliable.BecasuethequatilyofmacobalamintabletsaccordswithChinapharmacopoeiastandard.Thepreparingtechniquearesimpleandfeasible，itissuitableforindustrializedproduction.

【Keywords】macobalamintablet;formulation;orthogonalexperimentdesign;dissolution

甲鈷胺（Mecobalamin）片是日本衛(wèi)材式會(huì)社研制的內(nèi)源性輔酶維生素B12衍生物制劑，主要用于糖尿病性神經(jīng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等周?chē)窠?jīng)病以及巨幼紅細(xì)胞貧血等疾病。甲鈷胺在多種病癥的治療中取得良好療效，越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視，其前景相當(dāng)廣闊。本試驗(yàn)以溶出度為主要考察指標(biāo)，以片重差異作為參考指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化處方組成。

1儀器與試藥

1.1儀器Agilent1100高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；流化床（德國(guó)GEA公司）；S250/40壓片機(jī)（德國(guó)KILIAN公司）；AG285電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；ZRS-8G智能溶出儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；BGB-150C包衣機(jī)（北京航空工業(yè)研究所）。

1.2試藥甲鈷胺對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢驗(yàn)所）；微晶纖維素PH101（湖州展望）；羧甲基淀粉鈉（湖州展望）；微粉硅膠（湖州展望）；棕色歐巴代（上?？?lè)康公司）。

2方法與結(jié)果

2.1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合本公司多年的片劑生產(chǎn)實(shí)踐，確定了四種輔料作為四個(gè)因素，分別為微晶纖維素（A）、十二烷基硫酸鈉（B）、羧甲基淀粉鈉（C）、微粉硅膠（D）。每個(gè)因素各取三個(gè)水平，用L9（34）正交表安排試驗(yàn)，以溶出度為主要指標(biāo)，見(jiàn)表1。表1因素水平表（略）

2.2甲鈷胺片的制備按表1處方量將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合40s，再加入處方量的甲鈷胺原料藥和十二烷基硫酸鈉，用50%乙醇溶液濕法制粒，送入烘房，60℃以下干燥結(jié)束后，過(guò)30目篩整粒，再加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂終混，即得甲鈷胺片的中間體顆粒。作中間體檢驗(yàn)應(yīng)符合中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確定片重并壓片；然后進(jìn)行包衣。按相同方法制得9組不同的甲鈷胺片。

2.3溶出度測(cè)定法［2］照中國(guó)藥典2005年版二部附錄［2］XC溶出度測(cè)定第三法，避光操作，取本品，以水100ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)40min時(shí)，取溶液2ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取甲鈷胺對(duì)照品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml約含5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%（溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2）。表2正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果（略）由表2的R值可知，四個(gè)輔料因素影響溶出度的程度由大到小依次為B＞A＞C＞D。

2.4方差分析見(jiàn)表3。表3方差分析表注：F0.05（2，3）=9.55由表3可知，B因素對(duì)甲鈷胺片的溶出度有顯著影響，D因素?zé)o顯著影響。結(jié)合極差（R）分析，確定最佳處方組成為A1B3C2D2。

2.5驗(yàn)證性試驗(yàn)確定最佳處方組成后，按照新處方生產(chǎn)了6批樣品，依法測(cè)定。結(jié)果批號(hào)為06020101、06020201、06020301、06020401、06020501、06020601的6批樣品的溶出度分別為92.5%、90.6%、92.2%、92.3%、93.1%、91.8%，平均為92.1%?？梢?jiàn)，按篩選優(yōu)化后的處方生產(chǎn)的產(chǎn)品溶出度較高，40min溶出度在90%以上。并且，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同法測(cè)定市售進(jìn)口甲鈷胺片的累計(jì)釋放百分率，將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明本試驗(yàn)優(yōu)選處方所測(cè)的容出效果較好，見(jiàn)圖1。圖1所制甲鈷胺片與市售進(jìn)口的累積釋放百分率（略）

3討論

甲鈷胺為紅色或暗紅色粉末，見(jiàn)光易分解，在生產(chǎn)和檢驗(yàn)的過(guò)程要避光操作。

十二烷基硫酸鈉是一種陰離子表面活性劑，具有較強(qiáng)的乳化作用，常用于一些難溶性藥物的增溶劑。正交試驗(yàn)結(jié)果顯示，增溶劑十二烷基硫酸鈉對(duì)甲鈷胺片的溶出度有顯著影響，故在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，應(yīng)適量采用增溶劑。用正交試驗(yàn)優(yōu)選出的處方工藝制備的甲鈷胺片，溶出度較高，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。該制備工藝簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【參考文獻(xiàn)】

1方素瓊.甲磺酸多沙唑嗪片的處方工藝研究.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，20（2）：115.

2國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005，