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一notch信號與細(xì)胞凋亡在口腔醫(yī)學(xué)的研究

1Notch信號與牙齒發(fā)育中的細(xì)胞凋亡

牙齒的發(fā)育過程涉及Notch1、2、3的表達，Notch受體的表達呈現(xiàn)明顯的時空分布。Notch受體主要表達于牙胚發(fā)育早期階段的牙板上皮，在中間層的分化過程中逐漸擴展到牙髓間充質(zhì);但在間充質(zhì)中，Notch受體只表達于前成牙本質(zhì)細(xì)胞，而在成牙本質(zhì)細(xì)胞中未見其表達，提示Notch信號可能參與維持祖細(xì)胞池的功能。更重要的是，在緊密接觸間充質(zhì)的上皮層(如基底層和內(nèi)釉上皮層)中缺乏Notch受體，這可能對成釉細(xì)胞的命運決定至關(guān)重要。Notch配體Jagged1、Jagged2和Delta1同樣參與牙齒發(fā)育，且在牙胚發(fā)育的不同階段表達于不同的細(xì)胞中，包括內(nèi)釉上皮層、成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和前成牙本質(zhì)細(xì)胞層。細(xì)胞凋亡在牙齒形成開始到牙根發(fā)育完成的過程中發(fā)揮著多樣性作用，在牙齒早期的形態(tài)發(fā)育、硬組織形成以及牙齒萌出的過程中均可觀察到細(xì)胞凋亡。牙源性細(xì)胞凋亡最重要的作用是與發(fā)育中牙齒的信號中心(釉結(jié))、殘余牙胚以及在牙齒礦化過程中的成牙本質(zhì)細(xì)胞和造釉細(xì)胞的消除有關(guān)，而牙齒周圍組織細(xì)胞的凋亡則與牙齒的生長和萌出有關(guān)。Notch信號對牙齒發(fā)育中干細(xì)胞的分化和凋亡均有調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在不斷生長的小鼠切牙頸環(huán)處的干細(xì)胞中存在Notch受體(Notch1、Notch2)及其靶基因Hes1的表達。Felszeghy等報道，用γ分泌酶抑制劑DAPT抑制體外培養(yǎng)的小鼠頸環(huán)干細(xì)胞中的Notch信號后，成釉器星網(wǎng)狀層細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡;提示，Notch信號是小鼠切牙上皮干細(xì)胞生存和釉質(zhì)形成所必需的，抑制Notch信號可促進其頸環(huán)干細(xì)胞凋亡。

2Notch信號與牙齒損傷修復(fù)中的細(xì)胞凋亡

在嚙齒類動物的健康牙髓中Notch信號的表達幾乎均為陰性。當(dāng)牙髓受到細(xì)菌刺激或外傷時，Notch信號被重新激活并發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞功能的作用。Mitsiadis等對成年大鼠的磨牙在正常和損傷時的對比觀察中發(fā)現(xiàn):Notch受體及其配體Del-ta1在正常情況下不表達，而在損傷之后兩者的表達均上調(diào)。此后Mitsiadis等又對成人牙齒進行觀察，結(jié)果顯示:Notch2在正常牙髓組織中不表達，但在損傷修復(fù)過程中有表達;對于齲損牙，Notch2表達于齲損下方的成牙本質(zhì)細(xì)胞以及牙髓組織的炎性細(xì)胞和血管中，而降解的成牙本質(zhì)細(xì)胞中不表達Notch2;對于機械損傷牙，在蓋髓后9周可見修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，Notch2亦表達于損傷附近的牙本質(zhì)和牙髓以及血管結(jié)構(gòu)中，而在損傷稍遠(yuǎn)處和遠(yuǎn)離損傷部位的成牙本質(zhì)細(xì)胞中Notch2呈陰性表達，但在前成牙本質(zhì)細(xì)胞和血管中Notch2呈陽性表達。Lovschall等用氫氧化鈣對成年大鼠上頜磨牙的機械損傷模型進行蓋髓術(shù)發(fā)現(xiàn):術(shù)后1d，Notch基因表達有所提高，但在3d時出現(xiàn)下降;其中Notch1在靠近損傷部位的個別前成牙本質(zhì)細(xì)胞中表達升高，Notch2在被冠部成牙本質(zhì)細(xì)胞包圍的牙髓基質(zhì)中表達升高;Notchl和Notch3在血管周圍細(xì)胞中表達升高。另外，在牙髓損傷區(qū)附近有少量的Notch配體表達增加，其中Delta1表達于牙本質(zhì)墻，而Jagged1表達于牙髓基質(zhì)，Notch信號的下游靶基因Hes1沿著損傷區(qū)分布，并且靠近牙本質(zhì)層。以上研究結(jié)果說明，Notch信號可在牙髓損傷時被激活。馬亮等進一步研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)過任何處理的大鼠牙髓組織中Notch2表達完全為陰性;而機械損傷則能激活大鼠牙髓組織內(nèi)的Notch信號，其表達水平與牙髓炎癥和組織修復(fù)反應(yīng)伴行并呈動態(tài)變化，表現(xiàn)為:在3d時，在牙髓炎癥反應(yīng)區(qū)的間充質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)Notch2的弱陽性表達，表達部位主要位于牙髓成纖維細(xì)胞中;5d時，在新生毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中Notch2呈強陽性表達，在靠近損傷區(qū)的成牙本質(zhì)下層細(xì)胞中Notch2的陽性表達增強并達到高峰;值得指出的是，當(dāng)牙髓損傷后在終末分化的成牙本質(zhì)細(xì)胞中同樣有Notch2表達，且其表達強度在7d時達到高峰，14d時基本消失。以上結(jié)果提示，Notch2在成牙本質(zhì)細(xì)胞中的表達激活可能與其調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)。細(xì)胞凋亡不僅是牙齒發(fā)育形成過程中的重要生理機制，同時還參與牙髓組織對外源性損傷和刺激的修復(fù)反應(yīng)。一旦發(fā)生牙髓損傷，就會出現(xiàn)相關(guān)細(xì)胞凋亡，而且成牙本質(zhì)細(xì)胞層的凋亡顯著高于其他牙髓細(xì)胞。Mitsiadis等分別對正常牙、齲損牙以及受機械損傷后的牙齒進行凋亡檢測時發(fā)現(xiàn)，正常牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞層偶見凋亡，損傷和齲損牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞層則出現(xiàn)局部凋亡細(xì)胞的增多，表現(xiàn)為:機械損傷后，損傷部位下方被吸卷入牙本質(zhì)小管的成牙本質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡，并在損傷附近的一些單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中也可見到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，而遠(yuǎn)離損傷部位的成牙本質(zhì)細(xì)胞則未出現(xiàn)凋亡;在齲損牙中，受細(xì)菌感染的牙本質(zhì)下方的成牙本質(zhì)細(xì)胞、前成牙本質(zhì)細(xì)胞和一些牙髓成纖維細(xì)胞均出現(xiàn)凋亡。Saito等對小鼠磨牙進行備洞后觀察發(fā)現(xiàn)，在備洞后12～24h時，受損傷牙本質(zhì)下方的牙本質(zhì)細(xì)胞和前成牙本質(zhì)細(xì)胞均出現(xiàn)降解和凋亡，牙髓組織的中央也可見到凋亡陽性染色;備洞后2～14d時，可見牙髓干細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移，并分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，進而形成修復(fù)性牙本質(zhì)。Mitsiadis等還發(fā)現(xiàn)，在成年大鼠磨牙牙周機械損傷區(qū)可檢測到Notch1、2的表達;其中Notch1微弱表達于一些牙槽骨的骨細(xì)胞，而Notch2在牙槽骨中幾乎不表達，但在牙周膜的近損傷區(qū)的細(xì)胞中有Notch2的強陽性表達，并成為牙周損傷修復(fù)中的主要受體。以上結(jié)果提示，Notch信號在牙周組織的損傷修復(fù)過程中也有重要作用，但其具體作用有待進一步研究。

3Notch信號與口腔腫瘤細(xì)胞凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號可能參與牙源性上皮性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因為在牙源性鱗狀細(xì)胞瘤和成釉細(xì)胞瘤中均可檢測到Notch受體(Notch1、3、4)及其配體(Jagged1和Delta1)的表達;尤其是Notch4出現(xiàn)高表達，可能與成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的組織特異性的獲得有很大的關(guān)系;而且Notch1的活化還可引起成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，并進而調(diào)控細(xì)胞的凋亡。對于舌癌的研究表明:Notch1、Notch3、Jagged1和Jagged2在舌癌中均有高表達;而抑制舌癌細(xì)胞中Notch信號可以促進其凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，γ分泌酶抑制劑DAPT能夠抑制舌癌Tca8113細(xì)胞中Notch1的活性并下調(diào)Notch靶基因Hes－1的表達;同時還通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－2的表達、上調(diào)凋亡蛋白Caspase－3的表達而誘導(dǎo)G0－G1期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡;DAPT作用下Notch靶基因Hes－1和凋亡Caspase－3分別呈劑量依賴性減少和增加，提示DAPT可能部分通過調(diào)節(jié)Notch1和Caspase－3而發(fā)揮腫瘤抑制作用;此外，用Jagged1的RNA干擾慢病毒載體使之下調(diào)Jagged1基因和蛋白的表達后，可抑制舌癌cal－27細(xì)胞的Notch信號，從而使細(xì)胞的克隆形成率、增殖活性和S期細(xì)胞比率下降，凋亡率升高，成瘤能力下降。

二、總結(jié)

綜述所述，Notch信號參與多種細(xì)胞的凋亡(包括生理性和病理性的)調(diào)控過程，對于不同的細(xì)胞類型、在不同內(nèi)外環(huán)境下，Notch信號對凋亡的調(diào)控方向和調(diào)控機制也存在差異。目前，關(guān)于Notch信號與細(xì)胞凋亡的研究多集中在發(fā)育和腫瘤方面，而在口腔醫(yī)學(xué)中的研究資料相對較少。雖然已有證據(jù)表明，在牙齒發(fā)育、牙齒損傷與修復(fù)過程、以及口腔腫瘤中均有Notch信號的參與并可能與細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)，但二者的關(guān)系及其作用機制還有待進一步深入研究。

作者：尹秋蓉童娟單位：第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院預(yù)防科