前言：本站為你精心整理了放射線導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的分子生物學(xué)體制范文，希望能為你的創(chuàng)作提供參考價(jià)值，我們的客服老師可以幫助你提供個(gè)性化的參考范文，歡迎咨詢。

細(xì)胞通過MOMP從線粒體膜間隙向胞漿中釋放數(shù)種具有潛在致死性的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)包括細(xì)胞色素C，SMAC/DIABLO、AIF、EndoG和OMI/HTRA2。其中細(xì)胞色素C最為重要，它能介導(dǎo)caspase-9的激活。Caspase-9作為一個(gè)caspase起始因子，裂解并激活caspase效應(yīng)器，繼而裂解細(xì)胞死亡底物。外源性凋亡途徑常被稱作死亡受體途徑。該途徑需要來自TNF受體超家族的配體激活。TNF死亡受體超家族成員(Fas/CD95，DR5/TRAILreceptor2)在受放射線照射后上調(diào)，并通過線粒體依賴和線粒體不依賴途徑活化caspases[7]。最終被活化的caspase-8/10導(dǎo)致效應(yīng)器caspase-3，6，7的裂解和活化，繼而裂解細(xì)胞死亡底物[8]。一些細(xì)胞的caspase-8/10活化初始水平比較低，在這些細(xì)胞中會(huì)啟動(dòng)一個(gè)擴(kuò)增環(huán)路[7]，放大內(nèi)源性凋亡信號(hào)。

輻射誘導(dǎo)細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，溶酶體對(duì)其消化降解，以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)自噬體的出現(xiàn)為標(biāo)志的細(xì)胞自我消化過程，以雙層膜結(jié)構(gòu)包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞器的自噬體為判斷指標(biāo)。自從發(fā)現(xiàn)射線可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，對(duì)“放射線誘導(dǎo)的自噬是促進(jìn)細(xì)胞生存還是導(dǎo)致細(xì)胞死亡”就存在爭(zhēng)議[9-11]。有的研究認(rèn)[9-10]為：放射線誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬是腫瘤細(xì)胞對(duì)惡劣環(huán)境的一種適應(yīng)反應(yīng)，可以促使腫瘤生存生長(zhǎng)。相反的，另外的報(bào)道[12-15]顯示：放射線誘導(dǎo)的自噬可促進(jìn)具有放射耐受性的腫瘤細(xì)胞死亡。目前，對(duì)放射線誘導(dǎo)自噬的上游分子機(jī)制還不是十分清楚[16]。放射線導(dǎo)致的DNA損傷是引起自噬的根本原因。最近的研究顯示p53和PARP-1(DNA損傷激活的一個(gè)DNA修復(fù)酶)在自噬的初始階段起重要作用。抑制mTOR(一種自噬抑制子)活性和調(diào)控mTOR下游靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)在自噬的誘發(fā)過程中都起作用[17-18]。調(diào)控自噬的還有其他若干個(gè)關(guān)鍵蛋白：PI3K/PKB/AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，對(duì)自噬起負(fù)調(diào)控。胰島素/IGF-1和胰島素受體結(jié)合可以激活PI3K，激活的PI3K將細(xì)胞膜上的Ptdlns(1，5)P2轉(zhuǎn)化成輸出Ptdlns(3，1，5)P3，激活PKB/AKT，激活的PKB/AKT通過抑制TSC1/TSC2復(fù)合體(mTOR活化蛋白R(shí)heb抑制劑)進(jìn)一步激活mTOR[16,19-20]。自噬可在其通路上的多個(gè)節(jié)點(diǎn)處被操控。該過程可被氯喹(可減少自噬體清除的溶酶體酶抑制劑)、巴伐洛霉素A(溶酶體質(zhì)子泵抑制劑，可降低溶酶體酸化和自噬體清除)、3-MA(PI3K抑制劑)和小干擾素RNA阻斷[21]。相反的，自噬可以被AKT抑制劑和雷帕霉素(mTOR的抑制劑)激活[12]。近年關(guān)于自噬的研究成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。

輻射誘導(dǎo)有絲分裂死亡

有絲分裂死亡是指細(xì)胞在畸形有絲分裂的過程中死亡或者由于發(fā)生畸形有絲分裂而導(dǎo)致的子代細(xì)胞死亡，是由細(xì)胞不成熟的或者異常地進(jìn)入有絲分裂期所導(dǎo)致的。多種DNA損傷因子均可誘導(dǎo)有絲分裂死亡，其中包括放放射線照射。在一些研究放射治療或放射聯(lián)合免疫治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)中，常可以觀察到有絲分裂死亡[22-23]。大多數(shù)非造血系腫瘤細(xì)胞在受到離子放射線照射后會(huì)執(zhí)行有絲分裂死亡。目前認(rèn)為，有絲分裂死亡是實(shí)體性腫瘤受到放射后主要細(xì)胞死亡機(jī)制。目前已提出兩種誘發(fā)有絲分裂死亡的機(jī)制。第一種：DNA損傷和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)缺陷：①在p53受損的細(xì)胞中，G2/M檢查點(diǎn)功能受抑制，細(xì)胞以未成熟的狀態(tài)(攜帶不能修復(fù)的DNA損傷)進(jìn)入有絲分裂；②P53對(duì)DNA修復(fù)也非常重要，p53受損的細(xì)胞中不能完成DNA修復(fù)。上述兩點(diǎn)共同作用最終導(dǎo)致有絲分裂死亡。第二種關(guān)于誘導(dǎo)有絲分裂死亡的理論是：中心體過度擴(kuò)增[24-25]。在正常的有絲分裂過程中，中心體是主要的微管組織中心，形成雙極的有絲分裂紡錐體[26]。中心體對(duì)有絲分裂過程中產(chǎn)生的紡錘體極數(shù)起關(guān)鍵作用，并且對(duì)子代細(xì)胞中準(zhǔn)確的染色體分離也很重要。過度擴(kuò)增的中心體可能會(huì)導(dǎo)致多極有絲分裂紡錘體，導(dǎo)致染色體分離異常，產(chǎn)生含多核或雙核的巨大細(xì)胞[27-28]已有數(shù)個(gè)研究證實(shí)放射線誘導(dǎo)的有絲分裂死亡和中心體的異常復(fù)制有關(guān)[25,27]。有報(bào)道，中心體的過度擴(kuò)增是DNA損傷以及DNA修復(fù)功能低下的結(jié)果[25]。新復(fù)制出的中心體不能馬上再?gòu)?fù)制，需要時(shí)間去重新獲得復(fù)制的能力。CDK2-cyclinA/E復(fù)合物的活性對(duì)啟動(dòng)中心體擴(kuò)增起關(guān)鍵作用。該復(fù)合物的活性受p53調(diào)控[29]。故而在p53功能缺乏的細(xì)胞中常能觀察到中心體過度擴(kuò)增。中心體過度擴(kuò)增可能是放射線誘導(dǎo)染色體突變的關(guān)鍵事件。

輻射誘導(dǎo)細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是指一種永久的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。大量研究顯示，腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激時(shí)會(huì)發(fā)生細(xì)胞衰老[1-2,30]。正常細(xì)胞隨著端粒損耗會(huì)發(fā)生衰老。低劑量放射線照射會(huì)誘導(dǎo)出DNA損傷應(yīng)答(DNAdamageresponse，DDR)。DDR感知到DNA損傷并傳遞一個(gè)信號(hào)放大級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而激活一個(gè)短暫的細(xì)胞周期阻滯。在這個(gè)阻滯過程中，DNA損傷得到修復(fù)。不容易得到修復(fù)的DNA損傷和/或者更嚴(yán)重的DNA損傷將誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，或者激活一個(gè)永久性的、慢性的DDR信號(hào)和細(xì)胞衰老[31]。這種由損傷誘導(dǎo)出的衰老被稱作加速衰老，不依靠端粒磨損。衰老細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生廣泛的改變。腫瘤細(xì)胞接受放療后，p53能促進(jìn)誘導(dǎo)出衰老；而p53信號(hào)受損時(shí)，放射線誘導(dǎo)的衰老可能中斷[2]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)在缺乏p53或p21或p16的情況下加速衰老仍然能夠發(fā)生。此現(xiàn)象提示：也許有其他基因也參與調(diào)控這一過程。我們可以大致得到一個(gè)結(jié)論：衰老可能是導(dǎo)致放療誘導(dǎo)的生長(zhǎng)阻滯的機(jī)制。

腫瘤微環(huán)境對(duì)射線殺傷腫瘤細(xì)胞效率影響

射線殺傷腫瘤細(xì)胞的效率還受到腫瘤組織微環(huán)境的影響。腫瘤組織微環(huán)境特點(diǎn)主要包括缺氧、低血糖和酸中毒。缺氧在腫瘤中很常見。缺氧的腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生放射耐受性，并且缺氧會(huì)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展為侵襲性更高的表現(xiàn)型。細(xì)胞對(duì)放療的敏感性取決于組織中氧的存在(氧固定假說)[32]。氧分壓低于3mmHg時(shí)，細(xì)胞會(huì)顯示出顯著的射線耐受。葡萄糖分布和氧分布的模式類似，急、慢性低血糖常伴隨急、慢性缺氧共同發(fā)生。作為對(duì)不利的缺氧環(huán)境的適應(yīng)，腫瘤能夠最大化的利用可獲得的葡萄糖，增加糖酵解以便產(chǎn)生更多的ATP(Warburg效應(yīng))。此外，腫瘤微環(huán)境還可能通過其他影響凋亡的過程(如增殖，修復(fù)，能量代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))間接調(diào)控凋亡。體外研究常常只是單獨(dú)考慮腫瘤組織微環(huán)境情況，而在腫瘤患者體內(nèi)，同時(shí)存在多種因素，需要探索這些因素聯(lián)合作用的效果，從而更加真實(shí)的評(píng)估腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)。

結(jié)語

隨著對(duì)射線誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的分子機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，有關(guān)通路上關(guān)鍵分子的抑制劑/激活劑成為值得研究的領(lǐng)域。p53介導(dǎo)的急性凋亡激活，在惡性腫瘤(尤其是造血細(xì)胞源性腫瘤)對(duì)放療的反應(yīng)中起重要作用。此外，在惡性腫瘤治療過程中，放療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老也是由p53促進(jìn)的。是由，p53在癌癥治療中擔(dān)當(dāng)獨(dú)特的分子靶點(diǎn)，重新激活突變的p53可能增強(qiáng)放療療效[33]。受到放射線照射后不能激活凋亡或者開啟衰老的細(xì)胞仍有可能通過有絲分裂死亡完成細(xì)胞死亡。目前，治療策略是瞄準(zhǔn)并抑制這個(gè)途徑中的基本分子。這些分子包括中心體和G2/M檢查點(diǎn)以及相關(guān)的調(diào)控因子和數(shù)種細(xì)胞周期激酶[28,34]，可望促進(jìn)有絲分裂死亡和繼發(fā)的細(xì)胞死亡。由于腫瘤組織微環(huán)境特殊，為提高放療療效需克服微環(huán)境中缺氧、低血糖、酸中毒等不利因素的影響。目前對(duì)數(shù)種抑制劑(包括激光激酶[35-36]、PLK1[28,34]、生存素[37]和驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員(KIF11，KIFC1)[38-39])進(jìn)行了臨床前和臨床研究。這些研究提示放療聯(lián)合基因分子治療的綜合治療策略已經(jīng)取得了初步的勝利。總而言之，明確射線誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的不同分子機(jī)制和它們對(duì)治療結(jié)果的協(xié)同效應(yīng)，對(duì)提高放療療效有著巨大的潛力和實(shí)際意義。

作者：許薇薇綜述黃一飛審校單位：解放軍總醫(yī)院